Biul. Wydz. Farm. WUM, 2017, 3, 16-33

http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl/

Wersja pdf do pobrania

 

POCHODNE BENZIMIDAZOLU WYKAZUJĄCE AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNĄ

Bartosz Kózka1,*, Anna Kowalkowska2

1 Zakład Bioanalizy i Analizy Leków, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa

2 Zakład Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych, Wydział Chemiczny, Politechnika Warszawska, ul. Koszykowa 75, 00-664 Warszawa

*autor korespondujący, tel.: +48 510 286 952, e-mail: bkozka@wum.edu.pl

Otrzymany 18.06.2016, zaakceptowany 27.09.2016, zamieszczony 19.08.2017

 

 

Otwórz bibliografię w osobnej ramce

STRESZCZENIE

Znanych jest wiele pochodnych benzimidazolu, wykazujących zróżnicowaną aktywność biologiczną wobec czynników powodujących zaburzenia i choroby w organizmie człowieka. Przedmiotem niniejszego przeglądu są związki, które już posiadają zastosowanie kliniczne lub są na etapie badań przedklinicznych, oraz pochodne, które są warte uwagi ze względu na potencjalną aktywność i przyszłe zastosowania w terapii. W pracy dokonano charakterystyki pochodnych zarówno podstawionych w pierścieniu imidazolowym, jak i w pierścieniu benzenowym.

Słowa kluczowe: benzimidazol, pochodne benzimidazolu, aktywność biologiczna.

 

ABSTRACT

BENZIMIDAZOLE DERIVATES WITH BIOLOGICAL ACTIVITY

Numerous benzimidazole derivatives are known, with diverse biological activities towards factors causing disorders and diseases in the human organism. In this review, compounds are discussed that already have clinical applications or are at the stage of preclinical studies, as well as those derivatives that are of interest because of potential activities or future therapeutic use. Derivatives substituted in both the imidazole and the benzene ring are described.

Keywords: benzimidazole, benzimidazole derivates, biological activity.

 

 

1. Wstęp

Benzimidazol (ryc. 1) jest związkiem składającym się z dwóch skondensowanych pierścieni aromatycznych: benzenowego i imidazolowego. Na skalę przemysłową otrzymywany jest w reakcji o-fenylenodiaminy z kwasem mrówkowym w środowisku kwaśnym. Czysty benzimidazol jest krystalicznym, jasnobrązowym ciałem stałym o temperaturze topnienia 170°C [1,2].

ryc1

Ryc. 1. Wzór strukturalny benzimidazolu.

 

Benzimidazol oraz jego pochodne (często określane w skrócie jako benzimidazole) stanowią obecnie ważny przedmiot badań naukowych związków aktywnych biologicznie. Powodem tego jest imitowanie przez pierścień benzimidazolowy cząsteczek biologicznych, m. in. zasad azotowych, co ma istotne znaczenie przy zaburzaniu przebiegu szlaków metabolicznych patogenów, a tym samym przy hamowaniu ich dalszego rozwoju. Inną przyczyną dużego zainteresowania jest względna łatwość otrzymywania podstawionych benzimidazoli. Chociaż pochodne benzimidazolu mają największe znaczenie, należy zaznaczyć, że niepodstawiony benzimidazol także wykazuje aktywność biologiczną. Stosowany jest jako lek przeciwrobaczy w leczeniu helmintozy, wywołanej przez pasożytnicze płazińce i obleńce [1].

Obecnie znanych jest wiele pochodnych benzimidazolu, które wykazują zróżnicowane działanie biologiczne. Opisano związki, które potencjalnie mogą wykazywać aktywność biologiczną i które warto umieścić w planach badawczych, oraz takie, których badania nad aktywnością biologiczną znajdują się na zaawansowanym etapie lub mają już zastosowania kliniczne.

Dlatego, w celu rozróżnienia, w niniejszym artykule pochodnym sugerowanym do dalszych badań przypisano jedynie numer porządkowy wynikający z kolejności omawiania, zaś dla pozostałych podano dodatkowo nazwę użytkową (numer porządkowy wynikający z kolejności omawiania podano wówczas w nawiasie).

Duża liczba benzimidazoli opisanych w literaturze nie pozwala wymienić ich wszystkich w tej pracy. W związku z tym podano jedynie przykłady dla grup związków wykazujących aktywność biologiczną. Podzielono je pod względem struktury chemicznej, to jest na te, które zawierają podstawniki jedynie w pierścieniu imidazolowym (pozycje 1-3) oraz na te, które zawierają podstawniki w pierścieniu benzenowym (pozycje 4-7), z możliwością obecności podstawień w pozycjach 1-3.

 

2. Pochodne benzimidazolu podstawione w pozycjach 1-3

Najwięcej opisanych pochodnych charakteryzuje się podstawieniem w pozycjach 1-3 pierścienia benzimidazolowego. W bieżącym przeglądzie związki tego typu podzielono na dwie podgrupy: benzimidazole, których aromatyczność pierścienia imidazolowego nie została naruszona oraz na benzimidazole, których pierścień imidazolowy został poddany dearomatyzacji poprzez utworzenie grupy karbonylowej na atomie węgla C-2.

 

2.1. Pochodne benzimidazolu podstawione w pozycjach 1-3 z niezdeformowanym pierścieniem imidazolowym

Jako pierwsze przykłady z tej grupy pochodnych można przedstawić: bendazol (1), bemityl (2) oraz tiabendazol (3) (ryc. 2), które charakteryzują się stosunkową prostą budową chemiczną.

Bendazol działa przeciwpłytkowo (zmniejszanie agregacji płytek krwi), przeciwpadaczkowo, a także jako adaptogen (powoduje zwiększanie odporności organizmu na stres), aktoprotektor (powoduje zwiększanie odporności organizmu na wysiłek fizyczny) oraz jako środek spazmolityczny (wywołuje zmniejszenie napięcia mięśni) [3].

Bemityl, podobnie jak bendazol, działa jako aktoprotektor, także w przypadku komórek wątroby z marskością [4]. Szybko i efektywnie eliminuje on objawy psychopatologiczne i zaburzenia metaboliczne wywołane hipoksją lub urazem czaszkowo-mózgowym, pośrednio poprzez stymulację syntezy białek, metabolizmu energetycznego oraz systemów antyoksydacyjnych. Stąd stosowany jest jako lek przyspieszający naprawę procesów metabolicznych. Efekty psychotropowe wywoływane przez bemityl są wykorzystywane również w leczeniu przejawów tzw. osobowości astenicznej [5]. Dodatkową aktywnością wykazywaną przez bemityl jest działanie przeciwlękowe [3].

Tiabendazol ma zastosowanie kliniczne w leczeniu zakażeń obleńcami, do których należą: węgorczyca, zespół larwy skórnej wędrującej oraz toksokaroza. Stosowany jest także do łagodzenia objawów włośnicy, takich jak: gorączka, wrażliwość na bodźce, bóle mięśni. Może być także użyty w leczeniu glistnicy, trichuriozy oraz zakażeń tęgoryjcami: Ancylostoma duodenale i Necator americanus. Tak szerokie spektrum działania tiabendazolu pozwala na jego wykorzystanie w leczeniu helmintoz mieszanych [6].

Ryc. 2. Budowa bendazolu, bemitylu oraz tiabendazolu.

 

Bardziej złożonym przykładem jest benzimidazol o nazwie WN-51708 (4) (ryc. 3), zawierający w cząsteczce szkielet steranu charakterystycznego dla steroidów. Jest antagonistą receptorów neurokininowych NK1. Pochodna ta może znaleźć zastosowanie w leczeniu uzależnienia od metamfetaminy oraz terapii schorzeń neurologicznych, w których zaangażowane są obwody dopaminergiczne w jądrach podstawnych mózgu [7]. Emedastin (5) (ryc. 3), który zawiera w cząsteczce pierścień 1,4-diazepanowy, jest antagonistą receptorów histaminowych H1. Stąd jest lekiem przeciwalergicznym, który może być przyjmowany przez osoby z zaburzeniami czynności nerek [8,9].

ryc3

Ryc. 3. Wzory WN-51708 i emedastinu.

 

Kolejną pochodną benzimidazolu podstawioną w pozycjach 1-3 jest tilomizol (6) (ryc. 4), w którego cząsteczce z pierścieniem imidazolowym skondensowany jest pierścień dihydrotiazolowy. Związek ten działa przeciwnowotworowo w wyniku aktywności hamującej powstawanie przerzutów, a także charakteryzuje się działaniem przeciwzapalnym oraz przeciwbólowym, nie wykazując przy tym działania przeciwgorączkowego [3,10-12].

Związkiem o zbliżonej do tilomizolu strukturze jest tiazolobenzimidazol (7) (ryc. 4), gdzie skondensowany z pierścieniem imidazolowym jest pierścień tiazolidynowy. Wykazuje on aktywność jako inhibitor odwrotnej transkryptazy wirusa HIV, co czyni go potencjalną substancją mającą zastosowanie w leczeniu AIDS [13].

ryc4

Ryc. 4. Budowa tilomizolu i tiazolobenzimidazolu.

 

2.2. Pochodne benzimidazolu ze zdearomatyzowanym pierścieniem imidazolowym

Przykładem z tej grupy pochodnych benzimidazolu jest pimozyd (8) (ryc. 5), mający zastosowanie kliniczne. Ma on działanie cholinolityczne, a także jest antagonistą receptora dopaminowego D2. Dodatkowo wykazuje działanie neuroleptyczne (antypsychotyczne), stąd wykorzystywany jest w leczeniu schizofrenii, psychoz oraz zespołu Tourette’a. Zastosowano go także do leczenia zaburzeń urojeniowych, paranoicznych zaburzeń osobowości oraz halucynozy pasożytniczej. Wydaje się mieć zastosowanie także w leczeniu pląsawicy Huntingtona oraz jako antybiotyk przeciwko bakterii Listeria monocytogenes [3,14-18].

ryc5

Ryc. 5. Wzór strukturalny pimozydu.

 

Kolejnymi przykładowymi pochodnymi tego rodzaju są związki: BIMU-1 (9a) i BIMU-8 (9b) (ryc. 6), które różnią się jedynie grupą metylową w jednym z podstawników. Charakterystyczną częścią ich cząsteczki jest bicykliczna struktura zawierająca atom azotu. Oba związki są antagonistami receptora 5-HT3, które mogą być stosowane nie tylko jako środki przeciwwymiotne u pacjentów chorych na raka, ale także w przypadku leczenia stanów lękowych, nadużycia leków oraz dysfunkcji procesów poznawczych. Benzimidazol BIMU-1, podobnie jak pimozyd, działa także jako antagonista receptora dopaminergicznego, pochodna BIMU-8 dodatkowo zaś - jako antagonista receptora 5-HT4 [19-21].

ryc6

 Ryc. 6. Wzory strukturalne BIMU-1 i BIMU-8.

 

3. Pochodne benzimidazolu podstawione w pozycjach 4-7

Podstawienie w pierścieniu benzenowym benzimidazolu także ma wpływ na aktywność biologiczną. Warto zaznaczyć, że o ile w punkcie 2 podano przykłady związków o zastosowaniu klinicznym lub znajdujących się na zaawansowanym etapie badań, to w przypadku podstawienia w pozycjach 4-7 wśród przykładów zdecydowaną większość stanowią związki, które są prezentowane w literaturze jako sugestie co do dalszych badań biologicznych i klinicznych. Należy także przypomnieć, że do benzimidazoli podstawionych w pierścieniu benzenowym zaliczono także te pochodne, które dodatkowo zawierają podstawniki w pierścieniu imidazolowym.

 

3.1. Halogenopochodne benzimidazolu

Benzimidazole podstawione w pierścieniu benzenowym atomami halogenów należą do najbardziej rozpowszechnionych pochodnych benzimidazolu. W tej grupie można wyodrębnić tetrahalogenopochodne (w których wszystkie atomy wodoru w pozycjach 4-7 pierścienia benzimidazolowego zostały zastąpione atomami halogenu) oraz di- i monohalogenopochodne. Podstawnikami halogenowymi najczęściej są atomy chloru i bromu.

Najlicznej reprezentowane są 4,5,6,7-tetrahalogenobenzimidazole. Najważniejsze z tej grupy są niepodstawione w pozycjach 1-3 benzimidazole 10-12 (ryc. 7). Związki 10 i 12 wykazują działanie inaktywujące kinazę białkową CK2 [22,23], pełniącą ważną funkcję w cyklu komórkowym, katalizując przenoszenie grupy fosforanowej na inne białka, aktywując lub inaktywując je. Hamowanie tej kinazy powoduje więc zaburzenie cyklu komórkowego i proliferacji, a w przypadku szybko dzielących komórek nowotworowych doprowadza do ich śmierci. Pochodna 11 działa toksycznie na trofozoity i cysty ameby Acanthamoeba castellanii wywołującej akantamebozę [24,25].

ryc7

Ryc. 7. Wzory strukturalne związków 10-12.

 

Podstawione dodatkowo w pierścieniu imidazolowym 4-7-tetrahalogenobenizmidazole także wykazują działanie biologiczne. Jako pierwsze z tej grupy można wymienić pochodne 13a-c (ryc. 8), które podobnie jak związki 10 i 12, inaktywują kinazę CK2 [22-24]. Zawierające w pozycji 2 grupę fluoroalkilową pochodne tetrabromobenzimidazolu 14a-c (ryc. 8), działają hamująco na rozwój pasożytniczego pierwotniaka Trichomonas vaginalis wywołującego rzęsistkowicę [26,27].

ryc8

Ryc. 8. Budowa związków 13-14.

 

Interesującą tetrachloropochodną 15 (ryc. 9) otrzymano w reakcji N-alkilowanej 4-7-tetrachloropochodnej z octanem srebra (I). Związek ten, zawierający w swej strukturze atom srebra, hamuje rozwój szerokiego spektrum chorobotwórczych bakterii: Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia, metycilinoopornego szczepu Staphylococcus aureus, Yersinia pestis, Burkholderia gladioli, Burkholderia multivorans i Escherichia coli, wliczając w to także szczepy srebrooporne [28].

Ryc. 9. Wzór strukturalny związku 15.

 

Aktywność biologiczną wykazują również pochodne 16a-b (ryc. 10), hamujące rozwój chorobotwórczych pierwotniaków. Związek 16a najsilniej działa wobec Entamoeba histolytica, zaś 16b - wobec Giardia lamblia [27].

ryc10

Ryc. 10. Wzory strukturalne związków 16a-b.

 

Biologicznie aktywne są nie tylko tetrahalogenopochodne, ale także szeroko rozpowszechnione di- i monohalogenopochodne benzimidazolu. Z tej grupy związków najbardziej znane są benzimidazole podstawione przy pierścieniu benzenowym atomami chloru. Do przykładów należą rybonukleozydy 17a-c (ryc. 11), które wykazują działanie antywirusowe. Rybonuklozyd 17a, hamujący dodatkowo działanie kinazy CK2, inaktywuje topoizomerazę i polimerazę II RNA, które należą do ważnych enzymów uczestniczących w ekspresji genów. Ich zablokowanie powoduje jednocześnie zahamowanie syntezy RNA, zarówno w komórkach, jak i w procesie namnażania się wirusów. Chociaż pochodna 17a wykazuje działanie przeciwwirusowe, to z powodu swojej wysokiej cytotoksyczności nie jest odpowiednia do zastosowania klinicznego. Mniejszą cytotoksyczność wobec normalnych komórek ludzkich wykazuje L-rybonukleozyd 17b, który podobnie jak rybonukleozyd 17c, posiada aktywność przeciwwirusową wobec wirusa cytomegalii [26,29-31].

ryc11

Ryc. 11. Wzory strukturalne związków 17a-c.

 

Przeciwwirusowo działa także dichloropochodna 18 (ryc. 12), która hamuje rozwój wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykazuje ona stosunkowo niewielką cytotoksyczność wobec komórek eukariotycznych, co czyni ją potencjalnym inhibitorem rozwoju wirusa HBV, mogącym mieć zastosowanie kliniczne [32,33].

ryc12

Ryc. 12. Wzór strukturalny związku 18.

 

Działanie biologiczne wykazują również pochodne 5,6-dichlorobenzimidazolu 19a-b (ryc. 13), zawierające w cząsteczce podstawniki piperydynowe. Związki te silnie hamują wzrost bakterii mogących być przyczyną zakażeń. Należą do nich bakterie Gramm-dodatnie, takie jak: Streptococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus hirae, Streptococcus pyogenes, Spreptococcus pneumoniae oraz bakterie Gramm-ujemne: Escherischia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeurginosa. Pochodna 19a dodatkowo silnie hamuje wzrost Candida albicans, odpowiedzialnego za zakażenia oportunistyczne [34,35].

Ryc. 13. Wzór strukturalny związków 19a-b.

 

Przeciwdrobnoustrojowo działają również dichloropochodne 20a-c, 21a-c oraz 22 (ryc. 14). Silnie hamują wzrost potencjalnie chorobotwórczych bakterii: Staphylococcus aureus (również szczepów opornych na metycylinę), Escherischia coli oraz drożdżaka Candida albicans [36,37].

ryc14

Ryc. 14. Wzory strukturalne związków 20a-c, 21a-c i 22.

 

Aktywność przeciwko parazytom wykazują chloropochodne 23a-b (ryc. 15). Oba związki działają silniej niż klinicznie stosowany metronidazol: pochodna 23a - wobec protista Entamoeba histolytica, pochodna 23b zaś - wobec protista Giardia lamblia. Dodatkowo związki te hamują rozwój nicienia Trichinella spiralis [38].

ryc15

Ryc. 15. Wzory strukturalne związków 23a-b.

 

Szeroką aktywność antybakteryjną wykazuje także monochloropochodna benzimidazolu 24 (ryc. 16). Związek ten hamuje wzrost mikroorganizmów, mogących być przyczyną chorób, wśród których można wymienić bakterie: Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa oraz drożdżaka Candida albicans [39]. Aktywność hamującą wzrost drożdżaka Candida albicans wykazują także 2-fenoksymetylopochodne 5-chlorobenzimidazolu 25a-b (ryc. 16) [26,40].

 

ryc16

Ryc. 16. Wzory strukturalne związków 24 i 25a-b.

 

Monochloropochodna benzimidazolu 26 (ryc. 17) jest inhibitorem występującej u ssaków topoizomerazy DNA typu I, która wraz z topoizomerazą typu II reguluje zmiany konformacyjne w topologii DNA, niezbędne do takich procesów jak: replikacja, transkrypcja, rekombinacja czy transpozycja. Zahamowanie aktywności topoizomerazy powoduje, że wymienione procesy nie zachodzą, co doprowadza ostatecznie do zatrzymania wzrostu komórki. Enzymy te są zatem celem terapeutycznym w leczeniu chorób bakteryjnych oraz nowotworowych [41-42].

ryc17

Ryc. 17. Wzór strukturalny związku 26.

 

Pochodna 27 (ryc. 18) hamuje aktywność cyklinozależnych kinaz CDK1 i CDK2 oraz aktywność kinazy syntazy glikogenowej GSK3. Enzymy CDK1 i CDK2 należą do grupy białek odpowiedzialnych za cykl komórkowy. Kinaza GSK3 uczestniczy natomiast w regulacji syntezy glikogenu oraz w wielu procesach biologicznych, takich jak nowotworzenie czy procesy mające na celu przeżycie komórki. W związku z tym wszystkie wyżej wymienione enzymy są celem terapeutycznym w przypadku chorób: cukrzycy typu II, chorób neurodegeneratywnych, psychicznych zaburzeń dwubiegunowych, udaru, raka oraz chronicznych procesów zapalnych [43]. Związek 27 oprócz inaktywowania wymienionych enzymów działa także przeciwbólowo [44,45].

 

 

ryc18

Ryc. 18. Wzór strukturalny związku 27.

 

Odmienną aktywność niż dotychczas omówione wykazują pochodne typu 28a-b (ryc. 19). W ich przypadku wykazano działanie przeciwkonwulsyjne [44]. Należy zwrócić uwagę, że w związkach tych pierścień imidazolowy został zdearomatyzowany poprzez przekształcenie wiązania podwójnego między atomami C i N w wiązanie pojedyncze.

ryc19

Ryc. 19. Budowa molekularna związków 28a-b.

 

Do grupy monohalogenopochonych benzimidazolu należy także pochodna 29 (ryc. 20), mająca zastosowanie kliniczne pod postacią leku antydepresyjnego Clofazone [41]. Podobnie jak w uprzednio opisanych związkach 8 i 9a-b, pierścień imidazolowy został pozbawiony aromatyczności poprzez utworzenie grupy karbonylowej w pozycji 2.

 

ryc20

Ryc. 20. Wzór strukturalny związku 29.

 

3.2. Alkilo- i arylopochodne

Alkilo- i arylopochodne w porównianiu z halogenopochodnymi stanowią mniej liczną grupę benzimidazoli podstawionych w pozycjach 4-7. Mimo to wśród nich również można znaleźć związki o interesujących właściwościach.

Przykładem alkilopochodnej benzimidazolu jest 5,6-dimetylopochodna 30 (ryc. 21). Wykazuje ona bardzo dobre właściwości hamujące rozwój chorobotwórczego pierwotniaka Entamoeba histolytica [46].

Ryc. 21. Wzór strukturalny związku 30.

 

Związek 31 (ryc. 22) wykazuje aktywność przeciwko wirusowi RSV, który wywołuje choroby układu oddechowego, oraz hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin IL-6 i IL-8 [47].

Ryc. 22. Budowa molekuły związku 31.

 

Podobną budowę cząsteczki do wspomnianych wcześniej benzimidazoli 25a-b wykazuje pochodna 32 (ryc. 23). Podobna jest też jej aktywność biologiczna, bo w porównywalnym stopniu hamuje rozwój tych samych mikroorganizmów. W zestawieniu z pochodną 25b nie posiadającą grupy metylowej w pozycji 6, związek 32 działa słabiej wobec bakterii Bacillus subtilis oraz Pseudomonas aeruginosa [26,40].

 

Ryc. 23. Budowa cząsteczkowa związku 32.

 

Do ostatnich omawianych przykładów alkilowych pochodnych benzimidazolu należą pochodne 33a-b (ryc. 24), które wykazują wysoką efektywność w hamowaniu rozwoju nicienia Trichinella spiralis, przy jednoczesnej stosunkowo niskiej cytotoksyczności wobec komórek żywiciela [26,48].

Ryc. 24. Wzory strukturalne związków 33a-b.

 

Arylopochodne stanowią nieliczną grupę pochodnych benzimidazolu, w których podstawnikiem w pozycjach 4-7 jest grupa węglowodorowa. Do tej grupy związków należy m. in. pochodna 34 (ryc. 25). Jest ona skutecznym antagonistą receptora TRPM8, który z powodu swojej lokalizacji oraz profilu wrażliwości może powodować zaburzenie zwane neuropatyczną allodynią zimna, objawiające się nieproporcjonalnie silnym bólem w odpowiedzi na niewielkie w normalnych warunkach uczucie zimna [49]. Istnieją także doniesienia, że receptor TRPM8 może być również celem terapeutycznym w przypadku raka prostaty, w którego komórkach zaangażowany jest w proliferacji i/lub apoptozie oraz w procesie uwalniania jonów i białek [50].

 

Ryc. 25. Budowa molekularna związku 34.

 

3.3. Karbonylo- i nitrylopochodne

Terminem „karbonylopochodne” określono związki, w których do pierścienia benzimidazolowego bezpośrednio przyłączona jest grupa karbonylowa. Obejmują one kolejny, stosunkowo liczny zbiór podstawionych w pozycjach 4-7 pochodnych benzimidazolu. Do tej grupy związków zaliczono nie tylko odpowiednie ketony, ale także kwasy karboksylowe, estry i amidy. Dodatkowo razem z karbonylopochodnymi zestawiono nitryle, będące pochodnymi kwasów karboksylowych.

Karboksylowe pochodne 35a-b (ryc. 26) hamują rozwój wirusa HCV odpowiedzialnego za zapalenie wątroby typu C. Inaktywują bowiem enzym NS5B RdRp (niestrukturalną RNA-zależną polimerazę RNA), pełniący główną rolę w powielaniu się wirusa. Warto zaznaczyć, że wymienione pochodne charakteryzują się stosunkowo niskim poziomem cytotoksyczności [26,51].

Ryc. 26. Wzory strukturalne związków 35a-b.

 

Pochodna 36 (ryc. 27) jest w budowie molekularnej bardzo podobna do omówionego wcześniej związku 30 i tak jak on wykazuje dobre działanie hamujące rozwój chorobotwórczego pierwotniaka Entamoeba histolytica [26,46].

Ryc. 27. Budowa związku 36.

 

Ciekawą aktywność biologiczną wykazuje związek 37 (ryc. 28). Posiada on działanie antyoksydacyjne, obniżając poziom aktywności peroksydacji lipidowej w wątrobie oraz inaktywując O-deetylazę etoksyrezorufinową (EROD) i O-depentylazę pentoksyrezorufinową (PROD). Oba enzymy biorą udział w metabolizmie substancji endogennych i ksenobiotyków, wytwarzając przy tym reaktywne rodniki tlenowe, które niszczą struktury komórkowe. Hamowanie procesów oksydacyjnych może zapobiegać procesom niszczenia lub nawet śmierci komórki [41,52].

Ryc. 28. Wzór strukturalny związku 37.

 

Pierwszym przykładem w grupie amidów jest benzimidazol 38 (ryc. 29). Działa on hamująco na rozwój chorobotwórczego wirusa Coxsackie B, wykazując przy tym wysoką wartość stężenia toksyczności TC50 wobec komórek przy jednoczesnej niskiej wartości stężenia hamującego rozwój wirusa IC50 [26,53].

Ryc. 29. Budowa związku 38.

 

Aktywność biologiczną wykazują także pochodne 39a-b (ryc. 30), które hamują rozwój zarodźca malarii z gatunku Plasmodium berghei poprzez hamowanie cyklizacji hematyny do ß-hematyny oraz hamowanie proteolizy hemoglobiny prowadzącej do powstania hemu, który poprzez utlenienie przekształcany jest do hematyny [26,54,55].

Ryc. 30. Wzory strukturalne związków 39a-b.

 

Interesującą aktywność biologiczną wykazuje także mogąca tworzyć zwitterjonową formę pochodna 40 (ryc. 31). Może ona działać przeciwzakrzepowo, ponieważ jest inhibitorem trombiny, biorącej udział w jednym z końcowych etapów krzepnięcia krwi, który polega na przekształceniu rozpuszczalnego fibrynogenu do nierozpuszczalnej, włóknistej fibryny [41,56,57].

Ryc. 31. Budowa związku 40.

 

Pochodna 41 (ryc. 32) została zidentyfikowana jako ligand dwóch receptorów serotoninowych. Pierwszym z nich jest receptor 5-HT1A, zaangażowany w odczuwanie lęku, depresję, zaburzenia pamięci. Drugim jest receptor 5-HT3, podobnie jak w przypadku opisanych w punkcie 2.2 związków BIMU-1 i BIMU-8 [21,41].

Ryc. 32. Wzór strukturalny związku 41.

 

Benzimidazole 42a-b (ryc. 33) wykazują działanie jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy), która wraz z produktem katalizowanej przez siebie reakcji, poli(ADP-rybozą), uczestniczy w wielu procesach komórkowych, m. in. modyfikacjach chromatyny, metabolizmie kwasów nukleinowych, regulacji transkrypcji i śmierci ko­mórkowej. Związki te stanowią zatem potencjalne substancje czynne o właściwościach przeciwnowotworowych oraz mogą okazać się skuteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych i neurodegeneracyjnych [58-60].

 Ryc. 33. Wzory strukturalne związków 42a-b.

 

Z grupy estrów, które wykazują aktywność biologiczną, można wymienić pochodne 43a-b (ryc. 34). Wykazują silne działanie hamujące wobec chorobotwórczych bakterii: Staphylococcus aureus (także wobec szczepów metycilinoopornych), Streptococcus faecalis, Staphylococcus epidermilis oraz drożdżaka Candida albicans [26,61].

Ryc. 34. Budowa cząsteczkowa związków 43a-b.

 

Rozwój mikroorganizmów hamują także pochodne 44a-b (ryc. 35), które charakteryzują się skomplikowaną strukturą molekularną zawierającą czteroczłonowy pierścień azetydynowy oraz podobny do benzimidazolowego pierścień dihydroizoindolowy [26].

Ryc. 35. Wzory strukturalne związków 44a-b.

 

Badania nad benzimidazolami 45a-b oraz 46 (ryc. 36) wykazały, że pochodne te są silnie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych. Pochodna 46 działa szczególnie cytotoksycznie na komórki białaczki [58,62]. Związki 46a-b dodatkowo odznaczają się aktywnością hamującą wzrost nicienia Brugia parangi, będącego przyczyną pasożytniczej choroby - filariozy [41,63].

 

Ryc. 36. Związki 45a-b oraz 46.

 

Jako przykłady ketonów można wymienić benzimidazole mające zastosowanie kliniczne, do których zalicza się mebendazol (47a) oraz flubendazol (47b) (ryc. 37). Są one stosowane w przypadku zakażenia przez nicienie, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Zaletą tych związków jest ich niska toksyczność wobec komórek żywiciela oraz szerokie spektrum działania wobec pasożytów [26]. Istnieją także doniesienia, że silnie hamują one rozwój pierwotniaków Trichomonas vaginalis [64] oraz Giardia lamblia [65].

Ryc. 37. Budowa mebendazolu i flubendazolu.

 

Benzimidazole podstawione w pierścieniu benzenowym grupą nitrylową stanowią nieliczną grupę związków o wyróżniającej się aktywności biologicznej. Przykładem tego rodzaju pochodnej jest związek 48 (ryc. 38), wykazujący działanie hamujące rozwój drożdżaka Candida albicans [26].

Ryc. 38. Wzór strukturalny związku 48.

 

3.4. Amidynopochodne

Amidynopochodne stanowią kolejną grupę pochodnych benzimidazolu podstawionych w pozycjach 4-7. Jako pierwsze z tej grupy benzimidazoli można wymienić związki 49a-d (ryc. 39). Pochodne 49a-b,d wykazują działanie przeciwwirusowe wobec adenowirusa wirusa Coxsackie typu B5 oraz wirusa ECHO typu 7. Benzimidazole 49a-b hamują dodatkowo namnażanie się adenowirusa typu 5, zaś związki 49a-c działają toksycznie wobec wirusa Herpes typu 1. Pochodne 49c-d z grupą amidynową wbudowaną w pięcioczłonowy pierścień, oprócz aktywności przeciwwirusowej, wykazują działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych [26,66].

Ryc. 39. Budowa związków 49a-d.

 

Pochodne 50a-b (ryc. 40) hamują rozwój bakterii Staphylococcocus aureus, wliczając w to także szczepy metycilinooporne [26,67].

Ryc. 40. Wzory strukturalne związków 50a-b.

 

Benzimidazol 51 (ryc. 41) hamuje rozwój pasożytniczego pierwotniaka Plasmodium falciparum, jednego z głównych gatunków wywołujących malarię [26].

 

 Ryc. 41. Budowa związku 51.

 

3.5. Hydroksylopochodne

Kolejną, stosunkowo nieliczną grupę pochodnych benzimidazolu z podstawnikami w pierścieniu benzenowym, stanowią hydroksylopochodne. Należą do nich pochodne 52a-b (ryc. 42), które jako antagoniści silnie oddziałują z receptorem NMDA [44,68]. Ze względu na to, że receptor NMDA pełni funkcje w przewodzeniu synaptycznym o charakterze pobudzającym, w kontrolowaniu plastyczności synaps (mającej znaczenie w procesach myślenia i uczenia się), a także w negatywnych procesach ekscytotoksyczności mogących doprowadzić do śmierci neuronu [69], może być on celem terapeutycznym w chorobach o podłożu neurologicznym. Do takich chorób zalicza się epilepsję, niedokrwienne uszkodzenie mózgu, chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona oraz stwardnienie boczne zanikowe [70].

 

Ryc. 42. Wzory związków 52a-b.

 

3.6. Alkoksy- i fenoksypochodne

Kolejną grupę pochodnych benzimidazolu stanowią alkoksy- i fenoksypochodne, czyli związki, w których atom tlenu tworzy wiązanie eterowe pomiędzy pierścieniem benzimidazolowym i grupą alkilową (alkoksypochodne) lub arylową (fenoksypochodne).

Znana jest większa liczba pochodnych alkoksylowych niż fenoksylowych. Ważnym przykładem alkoksypochodnej, mającej zastosowanie kliniczne, jest omeprazol (53) (ryc. 43). Stosowany jest nie tylko w leczeniu wrzodów układu pokarmowego (dwunastnicy i żołądka), ale także profilaktycznie w zmniejszaniu ryzyka ich nawrotów. Dodatkowo używa się go w leczeniu nadmiernego wydzielania soku żołądkowego [41].

Ryc. 43. Budowa molekularna omeprazolu.

 

Kolejnym przykładem alkoksypochodnej jest benzimidazol 54 (ryc. 44), wykazujący bardzo dobrą selektywność wobec cyklooksygenazy prostaglandynowej COX2 względem COX1, a więc może znaleźć zastosowanie jako selektywny lek przeciwbólowy i przeciwzapalny [41,71]. Wybiórczość hamowania aktywności COX2 jest bardzo istotna, ponieważ o ile COX2 uczestniczy w procesach stanu zapalnego i syntezie prostaglandyn będących mediatorami uczucia bólu, to COX1 jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania organizmu.

ryc44

Ryc. 44. Wzór związku 54.

 

Kolejnymi alkoksypochodnymi są związki 55 i 56 (ryc. 45), wykazujące dobre powinowactwo wobec receptora histaminowego H3. Zbyt duża ilość tego receptora może powodować patofizjologiczny wzrost stężenia histaminy w centralnym układzie nerwowym, a także może hamować wydzielanie innych neurotransmiterów, takich jak acetylocholina, dopamina, noradrenalina czy serotonina. Doprowadza to do nieprawidłowego przewodnictwa sygnałów w centralnym układzie nerwowym, co powoduje takie choroby, jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), choroba Alzheimera, otyłość, brak kontroli spożywania pokarmów, epilepsja i padaczka [41,72,73].

ryc45

Ryc. 45. Budowa związków 55 i 56.

 

Związek 57 (ryc. 46) hamuje aktywność ATP-azy H+/K+, będącej pompą potasowo-protonową regulującą pH soku żołądkowego [41,74].

ryc46

Ryc. 46. Wzór strukturalny związku 57.

 

Pochodne 58a-b (ryc. 47) wykazują dobrą aktywność przeciwzapalną [75,76]. Względem siebie wykazują podobieństwo strukturalne. Benzimidazol 58b jest policykliczną formą zawierającą skondensowane cztery pierścienie.

ryc47

Ryc. 47. Wzory cząsteczkowe związków 58a-b.

 

Pochodne zawierające pierścień benzimidazolowy podstawiony w pozycji 4-7 grupą fenoksylową nie są często opisywane w literaturze. Przykładami takich pochodnych są izomeryczne związki 59a-b (ryc. 48), wykazujące bardzo silne działanie hamujące rozwój pasożytniczych pierwotniaków, w tym Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis [26,77].

ryc48

Ryc. 48. Budowa związków 59a-b.

 

3.7. Tiopochodne

Analogami omówionych wcześniej alkoksy- i fenoksypochodnych są tiopochodne, w których atom tlenu zastąpiony został dwuwartościowym atomem siarki.

Tiopochodne benzimidazolu nie stanowią zbyt licznej grupy związków. Do tej grupy pochodnych należą stosowane klinicznie albendazol (60a) oraz fenbendazol (60b) (ryc. 49). Są one strukturalnie podobnie do wspomnianych wcześniej flubendazolu i mebendazolu. Wykorzystuje się je w leczeniu różnego rodzaju helmintoz oraz chorób wywołanych przez pierwotniaki Giardia lamblia oraz Trichomonas vaginalis [26]. ryc49

Ryc. 49. Wzory albendazolu i fenbendazolu.

 

3.8. Aminopochodne

Kolejnym podstawnikiem pierścienia benzimidazolowego w pozycjach 4-7 jest grupa aminowa. Wśród aminopochodnych można wyróżnić zarówno aminy acykliczne, jak i cykliczne.

Pochodne 61a-b (ryc. 50) wykazują dobrą aktywność antagonistyczną wobec receptora angiotensyny II, pełniącego ważną rolę w regulacji układu sercowo-naczyniowego oraz w utrzymaniu prawidłowego ciśnienia krwi i odpowiedniego poziomu elektrolitów. W związku z tym wymienione substancje mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia [41,78,79].

Ryc. 50. Budowa związków 61a-b.

 

Do aktywnych biologicznie aminopochodnych należy także zawierający pierścień imidazolowy w pozycji 5 benzimidazol 62 (ryc. 51), który wykazuje działanie przeciwwrzodowe [41,80].

ryc51

Ryc. 51. Wzór strukturalny związku 62.

 

Pochodne 63a-b (ryc. 52) wykazują działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych różnych linii [75].

ryc52

Ryc. 52. Wzory związków 63a-b.

 

3.9. Karbaminianopochodne

Grupa karbaminianowa występuje w cząsteczkach wspomnianych wcześniej mebendazolu, flubendazolu, albendazolu i fenbendazolu. Należy zaznaczyć, że w tych pochodnych występuje w pozycji 2 pierścienia benzimidazolowego.

Do benzimidazoli podstawionych w pierścieniu benzenowym grupą karbaminianową zalicza się stosowany klinicznie cambendazol (64) (ryc. 53). Związek ten wykorzystywany jest w leczeniu infekcji wywołanych przez pasożytnicze nicienie [1,58].

ryc53

Ryc. 53. Budowa cambendazolu.

 

3.10. Nitropochodne

Ostatnią omawianą grupą pochodnych benzimidazolu zawierających azotowe podstawniki w pozycjach 4-7 jest grupa nitropochodnych.

Wykazano, że aktywność biologiczną posiadają pochodne 65a-b (ryc. 54). Pochodna 65a przy stosunkowo niskich stężeniach hamuje rozwój chorobotwórczego pierwotniaka Trichomonas vaginalis, natomiast związek 65b hamuje rozwój patogennych bakterii Microccocus flavus, Bacillus subtilis, Bacillus stearotermophilus oraz Bacillus cereus [26,81].

ryc54

Ryc. 54. Wzory związków 65a-b.

 

Podobnie jak związek 54, pochodne 66a-b (ryc. 55) są selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy prostaglandynowej COX2 [71].

Ryc. 55. Pochodne 66a-b.

 

Strukturalnie i funkcjonalnie podobna do omówionych wcześniej związków 61a-b jest pochodna 67 (ryc. 56), która także pełni funkcje efektywnych antagonistów receptora angiotensyny II [41,78].

ryc56

Ryc. 56. Wzór strukturalny związku 67.

 

Podobny strukturalnie do pochodnych 30 i 36, lecz wykazujący zupełnie inną aktywność biologiczną, jest związek 68 (ryc. 57). Działa on przeciwzapalnie i w umiarkowanym stopniu przeciwbólowo [46,75].

ryc57

Ryc. 57. Budowa związku 68.

 

Podobną strukturę i aktywność do pochodnej 27 wykazuje związek 69 (ryc. 58). Oprócz cyklinozależnej kinazy CDK1 jest także inhibitorem cyklinozależnej kinazy CDK5 [45], która pełni kluczową rolę w wielu różnych procesach neurobiologicznych, takich jak migracja neuronowa, rozszerzenie neurytu, stymulowanie powstawania dendrytów, homeostatyczna plastyczność synaptyczna, degeneracja neuronowa, przesyłanie sygnałów przez dopaminę, a także w procesach uczenia się i zapamiętywania [82].

ryc58

Ryc. 58. Wzór strukturalny związku 69.

 

3.11. Pochodne mieszane

Terminem „pochodne mieszane” określono benzimidazole, które w pozycjach 4-7 są podstawione co najmniej dwiema różnymi grupami funkcyjnymi.

Przykładem pochodnej mieszanej jest związek 70 (ryc. 59), będący inhibitorem integrazy, pozwalającej na włączenie się DNA wirusa do DNA gospodarza. Zablokowanie tego enzymu uniemożliwia zatem namnażanie się w komórkach retrowirusów, do których należy także wirus HIV [26].

ryc59

Ryc. 59. Budowa związku 70.

 

Nieznaczną aktywność biologiczną polegającą na hamowaniu wzrostu grzyba Candida albicans wykazuje pochodna 71 (ryc. 60) [27,83]. Warto zaznaczyć, że związek ten posiada grupę karbaminianową w pozycji 2, podobnie jak omówione wcześniej: mebendazol, flubendazol, albendazol i fenbendazol.

ryc60

Ryc. 60. Wzór cząsteczkowy związku 71.

 

Benzimidazol 72 (ryc. 61) wykazuje umiarkowaną aktywność biologiczną polegającą na hamowaniu proliferacji komórek raka piersi [58,84].

ryc61

Ryc. 61. Wzór strukturalny związku 72.

 

Na uwagę zasługuje także pochodna 73 (ryc. 62), która wykazuje działanie przeciwwrzodowe [58,85].

ryc62

Ryc. 62. Wzór związku 73.

 

3.12. Pochodne o zdearomatyzowanym pierścieniu benzenowym

Do 4-7-podstawionych pochodnych benzimidazolu zaliczono także związki, w których pierścień benzenowy został poddany dearomatyzacji. Pierwszą metodą dearomatyzacji tej części układu benzimidazolowego jest przekształcenie jej do pierścienia chinonowego.

Przykładem pochodnej chinonowej jest związek 74 (ryc. 63), wykazujący aktywność cytotoksyczną wobec komórek raka jelita grubego. Mechanizm cytotoksyczności wyjaśnia się przez relaksację podwójnej helisy, a następnie chemiczne przerwanie pojedynczej nici DNA przez ugrupowanie azyrydynowe [41,86]. Cytotoksycznie działa także pochodna 75 (ryc. 63), wywierająca toksyczny wpływ na ludzkie fibroblasty skóry w warunkach niedotlenienia, jakie panują wewnątrz litych nowotworów. Dodatkową zaletą tego związku jest wysoka selektywność niszczenia komórek w warunkach niedotlenienia w odniesieniu do komórek mających dostęp do tlenu [58,87].

ryc63

Ryc. 63. Budowa związków 74 i 75.

 

Pochodne 76a-b oraz 77 (ryc. 64) wykazują cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych. Związki 76a-b hamują wzrost komórek białaczki szpikowej [75,88], zaś związek 77 działa cytotoksycznie wobec komórek raka piersi i płuc [89]. Związek 77 ma interesującą budowę, jest bowiem dimerem dwóch układów chinonowych.

ryc64

Ryc. 64. Wzory związków 76a-b i 77.

 

Ostatnim przedstawianym przykładem pochodnych benzimidazolu o zdearomatyzowym pierścieniu benzenowym jest ramosteron (78) (ryc. 65). W tym przypadku dearomatyzacja polega nie na utworzeniu chinonu, lecz na hydrogenacji, w wyniku czego w strukturze pojawia się pierścień cykloheksanowy. Ramosteron, podobnie jak wspomniane w punkcie 2.2 pimozyd, BIMU-1, BIMU-8 oraz pochodna 41, jest antagonistą receptora 5-HT3. Może znaleźć zastosowanie w leczeniu zespołu jelita drażliwego (IBS) typu biegunkowego [90].

ryc65

Ryc. 65. Wzór strukturalny ramosteronu.

 

4. Podsumowanie

W zależności od podstawienia pochodne benzimidazolu wykazują bardzo zróżnicowaną aktywność biologiczną, jak działanie przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze czy przeciwpasożytnicze. W tej grupie znajdują się inhibitory enzymów, antagoniści receptorów oraz związki o innej aktywności. Powyższy przegląd literaturowy opisuje jedynie wybrane przykłady pochodnych benzimidazolu. Wybrano związki odznaczające się wysoką aktywnością biologiczną wobec czynników docelowych i podzielono je według budowy chemicznej. Na podstawie dokonanego przeglądu można wnioskować, że układ podstawionego benzimidazolu jeszcze przez długi czas będzie obiektem badań i źródłem nowych substancji leczniczych o zróżnicowanych zastosowaniach terapeutycznych.

 

5. Wykaz skrótów

5-HT1A

ang. serotonin receptor type 1A, receptor serotoninowy typu 1A

5-HT3

ang. serotonin receptor type 3, receptor serotoninowy typu 3

5-HT4

ang. serotonin receptor type 4, receptor serotoninowy typu 4

ADHD

ang. attention deficit hyperactivity disorder, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

AIDS

ang. acquired immune deficiency syndrome, zespół nabytego niedoboru odporności

CDK1

ang. cycline-dependent kinase type 1, cyklinozależna kinaza typu 1

CDK2

ang. cycline-dependent kinase type 2, cyklinozależna kinaza typu 2

CDK5

ang. cycline-dependent kinase type 5, cyklinozależna kinaza typu 5

CK2

ang. casein kinase type 1, kinaza białkowa typu 2

COX1

ang. cyclooxygenase type 1, cyklooksygenaza prostaglandynowa typu 1

COX2

ang. cyclooxygenase type 2, cyklooksygenaza prostaglandynowa typu 2

DNA

ang. deoxyribonucleic acid, kwas deoksyrybonukleinowy

EROD

ang. ethoxyresorufin-O-deethylase, O-deetylaza etoksyrezorufinowa

GSK3

ang. glycogen synthase kinase type 3, kinaza syntazy glikogenowej typu 3

H1

ang. histamine receptor type 1, receptor histaminowy typu 1

H3

ang. histamine receptor type 3, receptor histaminowy typu 3

HBV

ang. hepatitis type B virus, wirus zapalenia wątroby typu B

HCV

ang. hepatitis type C virus, wirus zapalenia wątroby typu C

HIV

ang. human immunodeficiency virus, ludzki wirus niedoboru odporności

IC50

ang. half maximal inhibitory concentration, stężenie, przy którym substancja chemiczna obniża aktywność badanego czynnika o 50% w stosunku do próby kontrolnej

IL-6

ang. interleukin type 6, interleukina typu 6

IL-8

ang. interleukin type 8, interleukina typu 8

NK1

ang. neurokinine receptor type 1, receptor neurokininowy typu 1

NMDA

ang. N-methyl-D-aspartic acid, kwas N-metylo-D-asparaginowy

NS5B RdRp

ang. non-structural RNA-dependent RNA polymerase type 5B, niestrukturalna RNA-zależna polimeraza RNA typu 5B

PROD

ang. penthoxyresorufin-O-depenthylase, O-depentylaza pentoksyrezorufinowa

RNA

ang. ribonucleic acid, kwas rybonukleinowy

RSV

ang. respiratory system virus, wirus układu oddechowego

TC50

ang. half maximal toxicity concentration, stężenie, przy którym substancja chemiczna działa toksycznie wobec badanych organizmów w 50% w stosunku do grupy kontrolnej

TRPM8

ang. transient receptor potential cation channel subfamily M member 8, receptor  chwilowego potencjału kanału kationowego, podrodzina M, człon 8

Wirus ECHO

ang. enteric cytopathic human orphan virus, ludzki jelitowy cytopatogenny wirus sierocy

 

6. Bibliografia

1.    Baza PubChem: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

2.    Cross E.M., Francis C.V., Patent: EP0708757A1.

3.    Spasov A.A., Yozhitsa I.N., Bugaeva L.I., Anisimova V.A., Pharmaceutical Chemistry Journal 1999, 33(5), 232-243.

4.    Kudryavtseva M.V., Bezborodkina N.N., Okovity S.V., Kudryavtsey B.N., Experimental and Toxicologic Pathology 2003, 54(4), 339-347.

5.    Zarubina I.V., Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2003, 136(1), 56-58.

6.    American Society of Health System Pharmacists, AHFS Drug Information 2009. Bethesda, MD. 2009, 63.

7.    Zhu J., Xu W., Wang J., Ali S.F., Angulo J.A.,  Journal of Neurochemistry 2009, 111(3), 656-668.

8.    Joukhadar C., Herranz U., Pernerstorfer T., Assandri A., Klein N., Schrolnberger C., Lackner E., Eichler H.G., Müller M. European Journal of Clinical Pharmacology 2001, 56(12), 905-910.

9.    Saito H., Yamamoto N., Tomita S., Taniguchi M., Hasegawa M., Akiyama K., Kawaguchi H., Takahashi K.,  International Archives of Allergy and Immunology 2001, 125(Suppl.1), 22-28.

10.  Binder D., Pyerin M., Schnait H., Journal of Heterocyclic Chemistry 1998, 35(4), 923-926.

11.  Al-Rashood K.A., Abdel-Aziz H.A., Molecules 2010, 15(6), 3775-3815.

12.  Gilman S.C., Carlson R.P., Chang J., Lewis A.J., Agents Actions 1985, 17(1), 53-59.

13.  Rao A., Chimirri A., De Clercq E., Monforte A.M., Monforte P., Pannecouque C., Zappalà M., Il Farmaco 2002, 57(10), 819-823.

14.  Finder R.M., Brogden R.N., Swayer R., Speight T.M., Spencer R., Avery G.S., Drugs 1976, 12(1), 1-40.

15.  Opler L.A., Feinberg S.S.,  The Journal of Clinical Psychiatry 1991, 52(5), 221-233.

16.  Munro A., Delusional Disorder: Paranoia and Related Illnesses. Cambridge University Press 1999.

17.  van Vloten W.A., Dermatology Online Journal 2003, 9(2), 3.

18.  Lieberman L.A., Higgins D.E., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53(2), 756-764.

19.  Passani M.B., Pugliese A.M., Azzurrini M., Corradetti R., British Journal of Pharmacology 1994, 112(2), 695-703.

20.  Bonhaus D.W., Loury D.N., Jakeman L.B., To Z., DeSouza A., Eglen R.M., Wong E.H.,  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1993, 267(2), 961-970.

21.  Lopez-Rodriguez M.L., Benhamu B., Morcillo J., Tejada I., Avila D., Marco I., Schiapparelli L., Frechilla D., Del Rio J., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter 2003, 13(19), 3177-3180.

22.  Janeczko M., Orzeszko A., Kazimierczuk Z., Szyszka R., Baier A., European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 47, 345-350.

23.  Najda-Bernatowicz A., Łebska M., Orzeszko A., Kopańska K., Krzywińska E., Muszyńska G., Bretner M., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2009, 17(4), 1573-1578.

24.  Battistutta R., Mazzorana M., Cendron L., Bortolato A., Sarno S., Kazimierczuk Z., Zanotti G., Moro S., Pinna L.A., ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology 2007, 8(15), 1804-1809.

25.  Kopańska (Zastąpiło) K., Najda A., Żebrowska J., Chomicz L., Piekarczyk J., Myjak P., Bretner M., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 12(10), 2617-2624.

26.  El Rashedy, Aboul-Enein H.Y., Current Drug Therapy 2013, 8(1), 1-14.

27.  Laudy A.E., Moo-Puc R., Cedillo-Rivera R., Kazimierczuk Z., Orzeszko A., Journal of Heterocyclic Chemistry 2012, 49(5), 1059-1065.

28.  Wright B.D., Shah P.N., McDonald L.J., Shaeffer M.L., Wagers P.O., Panzner M.J., Smolen J., Tagaev J., Tessier C.A., Cannon C.L., Youngs W.J., Dalton Transactions 2012, 41(21), 6500-6506.

29.  Andrzejewska M., Pagano M.A., Meggio F., Brunati A.M., Kazimierczuk Z., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11(18), 3997-4002.

30.  Schneider C.C., Kartarius S., Montenarh M., Orzeszko A., Kazimierczuk Z., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2012, 20(14), 4390-4396.

31.  De Clercq E., Naesens L., Journal of Clinical Virology 2006, 37(suppl. 1), S82-S86.

32.  Gurvinder S., Maninderjit K., Mohan C., International Research Journal of Pharmacy 2013, 4, 82-87.

33.  Li Y.-F., Wang G.-F., He P.-L., Huang W.-G., Zhu F.-H., Gao H.-Y., Tang W., Luo Y., Feng C.-L., Shi L.-P., Ren Y.-D., Lu W., Zuo J.-P., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(15), 4790-4794.

34.  He Y., Wu B., Yang J., Robinson D., Risen L., Ranken R., Blyn L., Sheng S., Swayze E.E., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(19), 3253-3256.

35.  He Y., Yang J., Wu B., Risen L., Swayze E.E., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(5), 1217-1220.

36.  Walia R., Hedaitullah M., Naaz S.F., Iqbal K., Lamba H.S., International Journal of Research Pharmacy and Chemistry 2011, 1(3), 565-574.

37.  Tunçbilek M., Kiper T., Altanlar N., European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44(3), 1024-1033.

38.  Valdez J., Cedillo R., Hernandez-Campos A., Yepez L., Hernandez-Luis F., Navarrete-Vazquez G., Tapia A., Cortes R., Hernandez M., Castillo R., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(16), 2221-2224.

39.  Ören I., Temiz Ö., Yalçın İ, Şener E., Altanlar N., European Journal of Pharmaceutical Sciences 1998, 7(2), 153-160.

40.  Yildiz-Oren I., Yalcin I., Aki-Sener E., Ucarturk N., European Journal of Medicinal Chemistry 2004, 39(3), 291-298.

41.  Sivakumar R., Pradeepchandran R., Jayaveera K.N., Kumarnallasivan P., Vijaianand P.R., Venkatnarayanan R., International Journal of Pharmaceutical Research 2011, 3, 19-31.

42.  Alpan A.S., Gunes S.H., Topcu Z., Acta Biochimica Polonica 2007, 54(3), 561-565.

43.  Martinez A., Castro A., Dorronsoro I., Alonso M., Medicinal Research Reviews 2002, 22(4), 373-384.

44.  Pathak D., Siddiqui N., Bhrigu B., Ahsan W., Alam M.S., Der Pharmacia Lettre 2010, 2(2), 27-34.

45.  Sondhi S.M., Singh N., Kumar A., Lozach O., Meijer L., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006, 14(11), 3758-3765.

46.  Sondhi S.M., Rajvanshi S., Johar M., Bharti N., Azam A., Singh A.K., European Journal of Medicinal Chemistry 2002, 37(10), 835-843.

47.  Andries K., Moeremans M., Gevers T., Willebrords R., Sommen C., Lacrampe J., Janssens F., Wyde P.R., Antiviral Research 2003, 60(3), 209-219.

48.  Mavrova A., Anichina K.K., Vuchev D.I., Tsenov J.A., Denkova P.S., Kondeja M.S., Micheva M.K., European Journal of Medicinal Chemistry 2006, 41(12), 1412-1420.

49.  Calvo R.R., Meegalla S.K., Parks D.J., Parsons W.H., Ballentine S.K., Lubin M.L., Schneider C., Colburn R.W., Flores C.M., Player M.R., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22(5), 1903-1907.

50.  Hang L., Barritt G.J., Cancer Research 2004, 64(22), 8365-8373.

51.  Ishida T., Suzuki T., Hirashima S., Mizutani K., Yoshida A., Ando I., Ikeda S., Adachi T., Hashimoto H., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16(7), 1859-1863.

52.  Can-Eke B., Puskullu M.O., Buyukbingol E., Iscan M. Chemico-Biological Interactions 1998, 113(1), 65-77.

53.  Xue F., Luo X., Ye C., Ye W., Wang Y., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19(8), 2641-2649.

54.  Camacho J., Barazarte A., Gamboa N., Rodrigues J.,Rojas R., Vaisberg A., Gilman R., Charris J., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19(6), 2023-2029.

55.  Egan T.J., Ncokazi N.K., Journal of Inorganic Biochemistry 2005, 99(7), 1532-1539.

56.  Hauel N.H., Nar H., Priepke H., Ries U., Stassen J.-M., Wienen W., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45(9), 1757-1766.

57.  Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L., Biochemia, Wydawnictwo Naukowe PWN; Warszawa 2007.

58.  Kedar M.S., Dighe N.S., Pattan S.R., Musmade D.S., Thakur D., Bhosale M., Gaware V.M., Der Pharma Chemica 2010, 2(2), 249-256.

59.  Zhu G., Gandhi V.B., Gong J., Thomas S., Luo Y., Liu X., Shi Y., Klinghofer V., Johnson E.F., Frost D., Donawho C., Jarvis K., Bouska J., Marsh K.C., Rosenberg S.H., Giranda V.L., Penning T.D., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008, 18(14), 3955-3958.

60.  Kiliańska Z.M., Żołnierczyk J., Węsierska-Gądek J., Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2010, 64, 344-363.

61.  Özden S., Atabey D.,Yıldız S., Hakan Göker, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2005, 13(5), 1587-1597.

62.  Gowda N.R.T., Kavitha C.V., Chiruvella K.K., Joy O., Rangappa K.S., Raghavan S.C., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009, 19(16), 4594-4600.

63.  Ram S., Wise D.S., Wotring L.L., McCall J.W., Townsend L.B., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(3), 539-547.

64.  Sears S.D., O'Hare J., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1988, 32(1), 144-146.

65.  Cedillo-Rivera R., Munoz O., Journal of Medical Microbiology 1992, 37, 221-224.

66.  Starčević K., Kralj M., Ester K., Sabol I., Grce M., Pavelić K., Karminski-Zamola G., Bioorganic and Medicinal Chemisry 2007, 15(13), 4419-4426.

67.  Göker H., Özden S., Yıldız S., Boykin D.W., European Journal of Medicinal Chemistry 2005, 40(10), 1062-1069.

68.  Borza I., Kolok S., Gere A., Nagy J., Fodor L., Galgóczy K., Fetter J., Bertha F., Ágai B., Horváth C., Farkas S., Domány G., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16(17), 4638-4640.

69.  Cull-Candy S., Brickley S., Farrant M., Current Opinion in Neurobiology 2001, 11(3), 327-335.

70.  Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F., Pharmacological Reviews 1999, 51(1), 7-61.

71.  Paramashivappa R., Kumar P.P., Rao P.V.S., Rao A.S., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(4), 657-660.

72.  Rivara M., Zuliani V., Cocconcelli G., Morini G., Comini M., Rivara S., Mor M., Bordi F., Barocelli E., Ballabeni V., Bertoni S., Plazzi V.P., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006, 14(5), 1413-1424.

73.  Mor M., Bordi F., Silva C., Rivara S., Zuliani V., Vacondio F., Rivara M., Barocelli E., Bertoni S., Ballabeni V., Magnanini F., Impicciatore M., Plazzi P.V., Bioorganic and Medicinal Chemstry 2004, 12(4), 663-674.

74.  Ife R.J., Dyke C.A., Keeling D.J., Meenan E., Meeson M.L., Parsons M.E., Price C.A., Theobald C.J., Underwood A.H., Journal of Medicinal Chemistry 1989, 32(8), 1970-1977.

75.  Alamgir M., Black D. S. C., Kumar N., Topics in Heterocyclic Chemistry 2007, 9, 87-118.

76.  Labanauskas L.K., Brukštus A.B., P. G. Gaidelis P.G., V. A. Buchinskaite V.A., Udrenaite É.B., Daukšas V.K., Pharmaceutical Chemistry Journal 2000, 34, 253-255.

77.  Hernández-Luis F., Hernández-Campos A., Castillo R., Navarrete-Vázquez G.,Soria-Arteche O., Hernández-Hernández M., Yépez-Mulia L., European Journal of Medicinal Chemistry 2010, 45(7), 3135-3141.

78.  Bali A.,Bansal Y.,Sugumaran M., Saggu J.S., Balakumar P., Kaur G.,Bansal G.,Sharma A., Singh M., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(17), 3962-3965.

79.  Kumar J.R., Jawahar J.L., Pathake D.P., Journal of Chemistry 2006, 3(4), 278-285.

80.  Bru-Magniez N., Gungor T., Lacrampf J., Launay M-J., Patent: EP0385850A2.

81.  Kazimierczuk Z., Upcroft J.A., Upcroft P., Górska A., Starościak B., Laudy A., Acta Biochimica Polonica 2002, 49(1), 185-195.

82.  Jessberger S., Aigner S., Clemenson G.D., Toni N., Lie D.C., Karalay Ö, Overall R., Kempermann G., Gag F.H., PLOS Biology 2008, 6(11), 2465-2475.

83.  Kuş C., Altanlar N., Turkish Journal of Chemistry 2003, 27, 35-39.

84.  Thimmegowda N.R., Swamy S.N., Kumar C.S.A., Kumar Y.C.S., Chandrappa S., Yip G.W., Rangappa K.S., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008, 18(1), 432-435.

85.  Srinivasulu G., Reddy P.P., Hegde P., Chakrabart R., Heterocyclic Communications 2005, 11(1), 23-28.

86.  Islam I., Skibo E.B., Dorr R.T., Alberts D.S., Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(10), 2954-2961.

87.  Lynch M., Hehir S., Kavanagh P., Leech D., O’Shaughnessy J., Carty M.P., Aldabbagh F., Chemistry - A European Journal 2007, 13(11), 3218-3226.

88.  Garuti L., Roberti M., Pession A., Leoncini E., Hrelia S., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(24), 3147-3149.

89.  Gellis A., Kovacic H., Boufatah N., Vanelle P., European Journal of Medicinal Chemistry 2008, 43(9), 1858-1864.

90.  Mozaffari S., Nikfar S., Abdollahi M.,  Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2013, 9(4), 403-421.