Biul. Wydz. Farm. WUM, 2016, 7, 45-51

http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl/

Wersja pdf do pobrania

 

WIELONIENASYCONE KWASY TŁUSZCZOWE I PRODUKTY ICH UTLENIENIA

Piotr Wałejko*, Stanisław Witkowski

Uniwersytet w Białymstoku, Instytut Chemii, Zakład Chemii Produktów Naturalnych, Ciołkowskiego 1K, 15–245 Białystok

* autor korespondujący, tel: +48 85 738 8086, e-mail: pwalejko@uwb.edu.pl

Otrzymany 9.06.2016, zaakceptowany 16.09.2016, zamieszczony 23.11.2016

 

Otwórz bibliografię w osobnej ramce

 

streszczenie

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WNKT) są niezbędne do prawidłowego rozwoju i normalnego funkcjonowania organizmu oraz mają szczególne znaczenie w żywieniu człowieka. W tej grupie wyróżnia się dwie rodziny kwasów: ω–3 i ω–6. Spełniają one ważną rolę w leczeniu miażdżycy oraz innych stanów chorobowych, prowadzących do zaburzeń gospodarki lipidami. Niektóre z nich są prekursorami ważnych biologicznie związków, takich jak prostaglandyny, mono– i dihydroksykwasy tłuszczowe, izo– i neuroprostany, a także izo– i neurofurany. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień o ich znaczeniu jako potencjalnych biomarkerów stanów patologicznych.

słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WNKT), niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT), wolnorodnikowa peroksydacja lipidów, izoprostany, neuroprostany, izofurany, neurofurany

 

Abstract

POLYUNSATURATED FATTY ACIDS AND THEIR OXIDATION PRODUCTS

Polyunsaturated fatty acids (PUFA) are indispensable for proper development and normal function of an organism. They are of particular significance in human nutrition. There are two major subgroups of PUFAs: ω–3 and ω–6. They play an important role in the treatment of atherosclerosis and other pathological states that are associated with disorders of lipid homeostasis. Certain PUFAs are precursors of biologically important compounds, such as prostaglandins, mono and dihydroxy fatty acids, iso– and neuroprostanes, as well as iso– and neurofurans. In recent years numerous reports concerning their potential role as biomarkers of pathological conditions have appeared.

Keywords: polyunsaturated fatty acids (PUFA), essential fatty acids (EFA), free radical lipids peroxidation, isoprostanes, neuroprostanes, isofurans, neurofurans

 

 

Wstęp

Kwasy tłuszczowe wchodzące w skład tłuszczów są jednym z podstawowych, wysokoenergetycznych składników żywności. Charakteryzują się różnorodną budową chemiczną i wykazują wiele istotnych dla organizmu funkcji biologicznych oraz są podstawowym składnikiem błon komórkowych (fosfolipidy). Z uwagi na budowę chemiczną dzielimy je na nasycone oraz nienasycone, zawierające od jednego do sześciu wiązań podwójnych. W tej grupie wyróżniamy kwasy ω–3, ω–6 i ω–9 (stosowane są również oznaczenia n–3, n–6, n–9 gdzie cyfra 3, 6 lub 9 określa liczbę atomów węgla od końcowej grupy metylowej do pierwszego wiązania C=C).

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe, przedstawione na ryc.1, oprócz kwasu α–linolenowego (ALA) i linolowego (LA) mogą być syntezowane w organizmach ssaków, jak też wprowadzane wraz z pożywieniem. Natomiast biosynteza ALA i LA zachodzi efektywnie w roślinach, z uwagi na obecność odpowiednich desaturaz, umożliwiających wprowadzenie wiązań C=C pomiędzy atomami węgla ω–3 i 4 lub ω–6 i 7. W konsekwencji, u ssaków ze względu na brak desaturazy Δ3 oraz Δ6 nie dochodzi do syntezy prekursorów kwasów z grupy ω–3 (kwasu α–linolenowego) oraz ω–6 (kwasu linolowego). Kwasy te muszą być systematycznie dostarczane wraz z pożywieniem, dlatego określa się je mianem Niezbędnych Nienasyconych Kwasów Tłuszczowych, NNKT [1].

W organizmach ssaków, w wyniku procesów elongacji i desaturacji, kwasy LA oraz ALA są przekształcane w szereg nienasyconych kwasów ω–3 i ω–6 (ryc.1). W konsekwencji z ALA uzyskuje się kwasy: stearydynowy (18:4, n–3), eikozatetraenowy (20:4, n–3), eikozapentaenowy (20:5, n–3) oraz dokozaheksaenowy (22:6, n–3). Natomiast z kwasu linolowego (LA) powstaje rodzina kwasów ω–6 począwszy od kwasu γ–linolenowego (18:3, n–6), poprzez dihomo–γ–linolenowy (18:3, n–6), arachidonowy (20:4 n–6) oraz dokozatetraenowy (22:4 n–6), do kwasu dokozapentaenowego (22:5, n–6). Biosynteza kwasów ω–6 i ω–3 zachodzi z udziałem tego samego zestawu enzymów, co skutkuje współzawodniczeniem pomiędzy LA i ALA, jak też szeregiem tworzących się wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o dostęp do tych enzymów (ryc. 1) [1].

W efekcie, dostarczanie większych ilości ALA, prekursora rodziny ω–3, sprzyja biosyntezie EPA i DHA. Natomiast nadmiar LA ogranicza biosyntezę kwasów ω–3, nasilając tworzenie się między innymi kwasu arachidonowego (AA). Wyraźnym wskaźnikiem niedoboru kwasów ω–3 i ω–6 w diecie jest pomiar stężenia kwasu eikozatrienowego (20:3, n–9), powstającego w wyniku Δ9–desaturacji kwasu stearynowego. Należy zauważyć, że jego stężenie u prawidłowo odżywiających się osób spada poniżej poziomu detekcji, naomiast w stanach niedoboru LA i ALA znacząco wzrasta (ryc. 1) [2].

 

Ryc. 1. Przemiany kwasów tłuszczowych ω–3, ω–6 i ω–9.

 

Ryc. 2. Produkty wolnorodnikowego utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych.

 

Analizując skutki stosowania różnorodnie skomponowanej diety (różne rodzaje spożywanych olejów), jak też celowej suplementacji NNKT, należy zwrócić uwagę na antagonistyczne właściwości niektórych eikozanoidów – produktów powstających w wyniku enzymatycznej peroksydacji kwasów ω–3 i ω–6. Eikozanoidy to tzw. hormony tkankowe, charakteryzujące się małą trwałością, wytwarzane jedynie w odpowiedzi na doraźne potrzeby organizmu. Działanie ich ogranicza się do miejsca, w którym są wytwarzane. Należą do nich prostaglandyny (PG), prostacykliny (PGI), tromboksany (TX) oraz leukotrieny (LT). Przykładowo tromboksany powstające z AA (ω–6), będąc aktywatorami płytek krwi, przyczyniają się do hamowania krwawień, podczas gdy powstałe z EPA lub DHA wykazują efekt antagonistyczny. Będąc inhibitorami płytek krwi wykazują działanie przeciwzakrzepowe oraz, powodując rozszerzanie światła naczyń krwionośnych, obniżają ciśnienie krwi.

Również przeciwstawne działanie wykazują PG i LT generowane z kwasów ω–6 w stosunku do powstających z ω–3. Pierwsze wykazują działanie prozapalne i proarytmiczne, podczas gdy drugie są czynnikami przeciwzapalnymi i przeciwarytmicznymi [3]. W konsekwencji zbyt duża zawartość kwasów ω–6 w diecie sprzyja powstawaniu stanów zapalnych, natomiast suplementacja tłuszczami zawierającymi kwasy ω–3 może powodować ich łagodzenie [4,5].

Reaktywne formy tlenu (RFT) to wysoko reaktywne indywidua chemiczne, powstające głównie w wyniku niepełnej (jedno–, dwu– lub trójelektronowej) redukcji tlenu (O2), zachodzącej w sposób naturalny w organizmach żywych [6].

Należy ogólnie stwierdzić, że organizmy tlenowe (aerobowe) funkcjonują w pewnej równowadze oksydacyjno–redukcyjnej. Zaburzenie homeostazy, związane z naruszeniem tej równowagi na rzecz procesów oksydacyjnych, prowadzi do licznych zjawisk patologicznych i określa się je stanem stresu oksydacyjnego. Jego charakterystyczną cechą jest generowanie nadmiernych ilości RFT, naruszających ważne elementy struktury komórek [7].

Powszechnie przyjmuje się, że stres oksydacyjny jest związany z licznymi chorobami, jak miażdżyca, nowotwory i choroby ośrodkowego układu nerwowego (choroba Parkinsona, Alzheimera, stwardnienie rozsiane) [8,9]. Skuteczność ich leczenia jest związana z wczesnym rozpoznaniem stanu chorobowego, polegającym na precyzyjnym określeniu poziomu odpowiednich biomarkerów peroksydacji, występujących w płynach ustrojowych (krew, mocz, płyn mózgowo–rdzeniowy), specyficznych dla danego rodzaju schorzenia [10]. W 1989 roku William A. Pryor na łamach Free Radical Biology and Medicine stwierdził, że: „One of the greatest needs in the field now is the availability of a non–invasive test to probe the oxidative stress status of humans” [11].

Eikozanoidy: PG, PGI, TX i LT stanowią grupę dobrze poznanych związków, powstających w wyniku enzymatycznego utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych za pomocą cyklooksygenaz i lipooksygenaz. Jednakże w ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się znaczeniu produktów wolnorodnikowego utleniania kwasów tłuszczowych in vivo (ryc. 2) [12]. RFT generowane in vivo wchodzą w reakcje zarówno z wolnymi, jak i związanymi w fosfolipidach resztami nienasyconych kwasów tłuszczowych. W wyniku reakcji wolnorodnikowej o złożonym mechanizmie powstaje szereg pochodnych zachowujących szkielet węglowy kwasu, jak też liczne produkty ich rozpadu: alkany, alkeny i aldehydy (ryc. 2) [13]. Należą do nich mono– i dihydroksylowe kwasy tłuszczowe (np. kwas 17–hydroksy-dokozaheksaenowy) oraz pochodne zawierające układ cis–dihydroksy–dialkilocyklopentanowy (izoprostany, neuroprostany), lub cis–dialkilomonohydroksy-tetrahydrofuranowy (izofurany, neurofurany). Peroksydacja wolnorodnikowa WNKT zachodzi bez udziału enzymów, a ich utlenianie może zachodzić w każdej pozycji bis–allilowej. W wyniku złożonego procesu uzyskuje się szereg bicyklicznych nadtlenków izoprostanowych lub neuroprostanowych (Hn–IsoP/NeuroP), różniących się budową łańcuchów bocznych (ryc. 3). Układy cyklopentanowe powstają w wyniku wolnorodnikowej cyklizacji 5–exo. W efekcie podstawniki alkilowe są w relacji cis, a nie trans jak w prostanoidach. Postulowany mechanizm powstawania izo– oraz neuroprostanów, przy udziale endonadtlenków lub dioksetanów, ilustruje ryc. 3b [14,15]. W obu przypadkach w końcowym etapie uzyskuje się cykliczne wodoronadtlenki, które podobnie jak PGG2 (nadtlenek prostaglandynowy) przekształcane są w bicykliczne nadtlenki izoprostanowe lub neuroprostanowe (Hn–IsoP/ NeuroP). Natomiast w warunkach zwiększonego stężenia tlenu przeważa tworzenie się izofuranów i neurofuranów. Wynika to z faktu, że powstające rodniki bis–allilowe łatwiej reagują z kolejną cząsteczką tlenu, a następnie poprzez rozpad epoksydów lub cyklicznych nadtlenków tworzą układy tetrahydrofuranowe (ryc. 3a). Nietrwałe, bicykliczne nadtlenki izoprostanowe i neuroprostanowe (Hn–IsoP/NeuroP) przekształcane są w wyniku redukcji lub izomeryzacji do produktów typu Fn– oraz Dn– i En–, które po dehydratacji tworzą Jn– oraz An–. Z nadtlenków Hn–IsoP/NeuroP powstaje również  szereg izotromboksanów, IsoTXBn ­oraz IsoTXAn (ryc. 4) [16].

  

Izoprostany

Izoprostany zostały opisane po raz pierwszy w 1990 roku przez Morrowa i wsp. jako produkty redukcji nadtlenku H2–IsoP uzyskiwanego z AA [17]. Obecność trzech pozycji bis–allilowych (C–7, C–10 i C–13) w kwasie powoduje, że w wyniku utleniania wolnorodnikowego powstają cztery bicykliczne nadtlenki izoprostanowe H2–IsoP, których redukcja prowadzi do czterech grup izomerycznych izoprostanów typu F (seria 5, 8, 12 i 15). Z uwagi na fakt, że utlenianie nie jest kontrolowane przez enzymy, produkty reakcji są racemiczne, a podstawniki alkilowe w efekcie cyklizacji 5–exo przyjmują konfigurację cis. Każda z grup składa się z 8 racematów, co daje ogólną liczbę 64 stereoizomerycznych F2–izoprostanów. Peroksydacji wolnorodnikowej ulegają również inne WNKT (np. kwas eikozapentaenowy, EPA), które prowadzą do analogicznych struktur jak w przypadku AA. Należy dodać, że EPA łatwiej ulega utlenianiu, a z uwagi na obecność czterech pozycji bis–allilowych jego utlenianie prowadzi do sześciu różnych nadtlenków H3–IsoP (seria 5, 8, 12, 15, 11, 18), które po redukcji tworzą sześć izomerycznych grup F3–izoprostanów. Każda z tych grup to 8 racematów, co w konsekwencji daje 96 różnych F3–izoprostanów [12,14]. Pomimo tak dużej liczby izomerów, izoprostany uważane są za czułe i swoiste biomarkery stresu oksydacyjnego. Stwierdzono, że wzrost ich stężenia in vivo w płynach fizjologicznych nie wynika jednoznacznie ze stosowania diety bogatej w tłuszcze [18].

Według danych literaturowych, najczęściej oznaczanym izoprostanem jest 15–F2t–IsoP, którego stężenie u człowieka w osoczu oraz moczu wynosi odpowiednio 35±6 pg/ml oraz 1.6±0.6 ng/mg kreatyniny. Stwierdzono jednoznaczny wzrost jego stężenia w płynie mózgowo–rdzeniowym u chorych na chorobę Alzheimera z 46±4 pg/ml do 72±7 pg/ml [19,20]. Podobnie, zwiększony poziom frakcji F2–IsoP w korze mózgowej oraz płynie rdzeniowo–kręgowym zaobserwo-wano u chorych na chorobę Parkinsona i schizofrenię. Wykazano również korelację między narastaniem stężenia F2–IsoP a stopniem upośledzenia funkcji poznawczych. Natomiast brak jest jednoznacznej zależności pomiędzy stanami chorobowymi a poziomem F2–IsoP w osoczu i moczu. Niektórzy autorzy wykazują wzrost jego stężenia, a inni z kolei nie obserwują żadnych zmian [21,22].

 

Neuroprostany

Neuroprostany to produkty wolnorodnikowej peroksy-dacji kwasu dokozaheksaenowego (DHA), które są strukturalnie zbliżone do izoprostanów, powstających w wyniku utlenienia AA [12]. Biorąc pod uwagę fakt, że w strukturze DHA jest większa liczba pozycji ­bis–allilowych (C–6, C–9, C–12, C–15 oraz C–18), łatwiej ulega on utlenianiu, a także powstaje znacznie większa liczba izomerycznych produktów. Analogicznie jak w przypadku izoprostanów, redukcja powstających bicyklicznych wodoronadtlenków prowadzi do ośmiu grup izomerycznych neuroprostanów typu F4 (tabela 1). Powstające 22–węglowe układy cis–dihydroksy-dialkilocyklopentanowe nazwano neuroprostanami (ryc. 5) [23]. Podobnie jak w przypadku izoprostanów, każda z grup to mieszanina 8 racematów, co daje w konsekwencji 128 stereoizomerycznych związków. Ponadto, nadtlenki H4–NeuroP ulegają dehydratacji zgodnie z ryc. 4 do neuroprostanów typu D4–/J4– i E4–/A4–. Z uwagi na wysoką zawartość DHA w mózgu wydają się one być specyficznymi biomarkerami oksydatywnej modyfikacji WNKT.

 

Ryc. 3. Postulowane mechanizmy powstawania: a) izofuranów i neurofuranów, b) izoprostanów i neuroprostanów, w wyniku wolnorodnikowej peroksydacji WNKT.

 

   Stwierdzono, że średnie stężenie frakcji F4–neuroprostanów w płynie mózgowo–rdzeniowym wynosi 19–33 ng/g. U chorych na chorobę Alzheimera zaobserwowano, że stężenie frakcji 13–F4t–NeuroP jest dwukrotnie wyższe niż u ludzi zdrowych i wynosi odpowiednio 110±12 pg/ml i 64±8 pg/ml [19,24]. Najliczniejszymi frakcjami neuroprostanów są frakcje typu A4– i J4–NeuroP,  których zawartość w tkance mózgowej wynosi średnio 98 ng/g. Rolę biomarkerów mogą pełnić również neuroprostany typu E4 i D4. W tkance mózgowej zdrowego człowieka poziom F4–NeuroP jest dwa razy wyższy w stosunku do sumy E4 i D4. Natomiast u pacjentów z chorobą Alzheimera, stosunek F4–NeuroP do E4–/D4–NeuroP jest 40–70% niższy w całym obszarze mózgu [19].

 

Izofurany i neurofurany

   W warunkach zwiększonego stężenia tlenu głównymi produktami peroksydacji wolnorodnikowej AA lub DHA nie są izo– i neuroprostany, lecz związki posiadające układ hydroksydialkilotetrahydrofuranowy (ryc. 6) [25]. Powsta-jące 20–węglowe produkty nazwano izofuranami (ang. isofurans, IsoF), natomiast 22–węglowe neurofuranami (ang. neurofurans, NeuroF) [12,25,26]. Izofurany oraz neurofurany po raz pierwszy zostały opisane w 2002 roku przez Fessela i wsp. [25] oraz Songa i wsp. [27]. Podobnie jak w przypadku izo– i neuroprostanów, o liczbie powstających produktów decyduje ilość pozycji bis–allilowych w substracie.

W konsekwencji z AA tworzy się 8 grup izomerycznych izofuranów, a z DHA odpowiednio 16 neurofuranów  (tabela 1). Wykazano, że w przeciwieństwie do izoprostanów, ich zawartość rośnie znacząco przy wzroście stężenia tlenu powyżej 21%, przez co wydają się one być najbardziej specyficznym biomarkerem stresu oksydacyjnego w układzie nerwowym [19].


Ryc. 4. Produkty powstające w wyniku redukcji lub izomeryzacji bicyklicznych endonadtlenków izoprostanowych i neuroprostanowych.

 

Tabela 1. Podstawowe grupy izoprostanów, neuroprostanów, izofuranów i neurofuranów powstających w wyniku wolnorodnikowej peroksydacji odpowiednich pozycji bis–allilowych w kwasie AA i DHA.

w–3

w–6

utleniany kwas

a

b

 

utleniany kwas

a

b

 

DHA

(22:6 n–3)

C–6

4–F4–NeuroP

NEURO-

PROSTANY

AA

(20:4 n–6)

C–7

5–F2–IsoP

IZOPRO-

STANY

C–9

7–F4–NeuroP

11–F4–NeuroP

C10

8–F2–IsoP

C–12

10–F4–NeuroP

14–F4–NeuroP

12–F2–IsoP

C–15

17–F4–NeuroP

13–F4–NeuroP

C–13

15–F2–IsoP

C–18

20–F4–NeuroP

 

DHA 

(22:6 n–3)

C–6

Δ5–7–NeuroF

Δ5–8–NeuroF

NEURO-

FURANY

AA

(20:4 n–6)

C–7

Δ6–8–IsoF

IZOFU-

RANY

C–9

Δ9–5–NeuroF

Δ8–10–NeuroF

Δ6–9–IsoF

Δ9–4–NeuroF

Δ8–11–NeuroF

C–10

Δ6–6–IsoF

 

C–12

Δ11–13–NeuroF

Δ12–8–NeuroF

Δ6–5–IsoF

Δ12–7–NeuroF

Δ11–14–NeuroF

Δ9–11–IsoF

 

C–15

Δ15–11–NeuroF

Δ14–16–NeuroF

Δ9–12–IsoF

Δ15–10–NeuroF

Δ14–17–NeuroF

C–13

Δ13–8–IsoF

 

C–18

Δ18–14–NeuroF

Δ18–13–NeuroF

Δ13–9–IsoF

                 

 a – utleniana pozycja bis–allilowa; b – grupy produktów (ang. series) powstające w wyniku utleniania danej pozycji bis–allilowej. (Izo– i neuroprostany: cyfra poprzedzająca nazwę – lokant allilowej grupy hydroksylowej, cyfra w indeksie dolnym – ilość wiązań C=C. Izo– i neurofurany: lokant pierwszego pierścieniowego atomu węgla, cyfra w indeksie górnym – lokant pierwszego atomu węgla ugrupowania allilowego).

 

Ryc. 5. Przykłady struktur izoprostanów i neuroprostanów.

 

Ryc. 6. Przykłady struktur izofuranów i neurofuranów.

 

Powstające in vivo IsoF i NeuroF są racemiczne, a zatem po uwzględnieniu ich budowy przestrzennej, można wyróżnić 256 izofuranów oraz 512 neurofuranów [12,26,27]. Postulowane mechanizmy ich powstawania poprzez rozpad epoksydów lub cyklicznych nadtlenków zostały przedstawione na ryc. 3a. Mierzalne ilości izofuranów stwierdzono we wszystkich płynach fizjologicznych i ważniejszych organach ludzkich (osocze 71±10 pg/ml, mocz 5,8±1,0 ng/ml). Również znaczne ich ilości obserwowano w wybranych narządach myszy (nerka, mózg), hodowanych w warunkach zwiększonego stężenia tlenu (30% i 90%). Przy stężeniu 90% obserwowano jednoznaczną korelację pomiędzy występowaniem chorób płuc, a stężeniem izofuranów w moczu. Stwierdzono również ich preferencyjne powstawanie w stosunku do izo– i neuroprostanów u myszy poddanych działaniu CCl4. W wątrobie zdrowej myszy ich zawartość wynosiła  143,3 ng/g, podczas gdy po działaniu CCl4 wzrastała od 412,2 ng/mg do 1330,6 ng/mg [27].

 

Podsumowanie

Przedstawione dane wskazują, że produkty powstające w wyniku wolnorodnikowej peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (izo– i neuroprostany oraz izo– i neurofurany) mogą stanowić ważną grupę biomarkerów stresu oksydacyjnego. Monitorowanie ich stężenia w płynach ustrojowych (mocz, krew, płyn mózgowo–rdzeniowy) daje możliwość diagnozowania oraz kontroli postępów leczenia wielu jednostek chorobowych, szczególnie chorób neurodegeneracyjnych.

 

Wykaz skrótów

NNKT

niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (ang. Essential Fatty Acids, EFA)

WNKT

wielonienasycone kwasy tłuszczowe (ang. Poly Unsaturated Fatty Acid – PUFA)

ALA

kwas α-linolenowy (18:3 n–3)

LA

kwas linolowy (18:2 n–6)

GLA 

kwas γ–linolenowy (18:3 n–6)

EPA

kwas eikozapentaenowy (20:5 n–3)

DHA

kwas dokozaheksaenowy (22:6 n–3)

AA

kwas arachidonowy (20:4 n–6)

MDA

dialdehyd malonowy

RFT

reaktywne formy tlenu

PG

prostaglandyny

PGI

prostacykliny

TX

tromboksany

LT

leukotrieny

Hn-IsoP

bicykliczne endonadtlenki izoprostanowe (C–20)

Hn-NeuroP

bicykliczne endonadtlenki neuroprostanowe (C–22)

F2-IsoP

izoprostany typu F powstające z AA

F3-IsoP

izoprostany powstające z EPA

F4-NeuroP

neuroprostany powstające z DHA

IsoF

izofurany powstające z AA

NeuroF

neurofurany powstające z DHA

 

Bibliografia

1.    Jelińska M. Biul. Wydz. Farm WUM. 2005, 1, 1–9.

2.    Nowak JZ. Farmakoter. w Psychiatrii Neurol. 2009, 127–146.

3.    Nowak J. Postępy Hig. Med. Dośw. 2010, 64, 115–132.

4.    Achremowicz K. Szary–Sworst K. Żywność. Nauka. Technol. Jakość. 2005, 3 (44), 23–35.

5.    Socha P. Pediatr. Współczesna Gastroenterol. Żyw. Dziecka. 2001, 3, 29–32.

6.    Pryor WA. Free Radic. Biol. Med. 1989, 7, 177–178.

7.    Pryor WA. Free Radic. Biol. Med. 1999, 27, 1135–1136.

8.    Cracowski JL. Durand T. Bessard G. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 360–366.

9.    Farooqui T. Farooqui AA. Mech. Ageing Dev. 2009, 130, 203–215.

10.  Yin H. Xu L. Porter NA. Chem. Rev. 2011, 111, 5944–5972.

11.  Pryor WA. Free Radic. Biol. Med. 1989, 7, 229.

12.  Jahn U. Galano JM. Durand T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5894–5955.

13.  Siddiqui RA. Harvey K. Stillwell W. Chem. Phys. Lipids. 2008, 153, 47–56.

14.  Gao L. Yin H. Milne GL. Porter V. Morrow JD. J. Biol. Chem. 2006, 281, 14092–14099.

15.  Milne GL. Yin H. Hardy KD. Davies SS. Roberts LJ. Chem. Rev. 2011, 111, 5973–5996.

16.  Roberts LJ. Fessel JP. Davies SS. Brain Pathol. 2005, 15, 143–148.

17.  Morrow JD. Hill KE. Burk RF. Nammour TM. Badr KF. Roberts LJ. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1990, 87, 9383–9387.

18.  Roberts II LJ. Morrow JD. Free Radic. Biol. Med. 2000, 28, 505–513.

19.  Roberts II LJ. Fessel JP. Chem. Phys. Lipids. 2004, 128, 173–186.

20.  Nikolaidis MG. Kyparos A. Vrabas IS. Prog. Lipid Res. 50 (2011) 89–103.

21.  Praticò D. Clark CM. Lee VMY. Trojanowski JQ. Rokach J. FitzGerald GA. Ann. Neurol. 2000, 48, 809–812.

22.  Montine TJ. Neely MD. Quinn JF. Beal MF. Markesbery WR. Roberts II LJ. Morrow JD. Free Radic. Biol. Med. 2002, 33, 620–626.

23.  Galano JM. Mas E. Barden A. Mori TA. Signorini C. De Felice C. Barrett A. Opere C. Pinot E. Schwedhelm E. Benndorf  R. Roy J. Le Guennec JY. Oger C. Durand T. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2013, 107, 95–102.

24.  Roberts LJ. Montine TJ. Markesbery WR. Tapper AR. Hardy P. Chemtob S. Dettbarn WD. Morrow JD.  J. Biol. Chem. 1998, 273, 13605–13612.

25.  Fessel JP. Porter NA. Moore KP. Sheller JR. Roberts LJ. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99, 16713–16718. 

26.  Taber DF. Fessel JP. Roberts II LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2004, 73, 47–50.

27.  Song WL. Lawson JA. Reilly D. Rokach J. Chang CT. Giasson B. FitzGerald GA. J. Biol. Chem. 2008, 283, 6–16.