Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 5, 28-39

http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl/

Wersja pdf do pobrania

 

 

LIGANDY RECEPTORA 5-HT1A JAKO POTENCJALNE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Martyna Z. Wróbel1*, Monika Marciniak2

1 Katedra i Zakład Technologii Leków i Biotechnologii Farmaceutycznej, Wydział Farmaceutyczny, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa

2 Studenckie Koło Naukowe „Synthesis” przy Katedrze i Zakładzie Technologii Leków i Biotechnologii Farmaceutycznej

*autorka korespondująca, +48 22 5720 646, e-mail: martynawrobel.wum@gmail.com

Otrzymany 26.10.2015, zaakceptowany 3.12.2015, zamieszczony 15.12.2015

 

Otwórz bibliografię w osobnej ramce

STRESZCZENIE

Choroby afektywne są grupą zaburzeń psychicznych, wyróżniającą się złożoną patogenezą i etiologią.  Jednym z głównych biologicznych czynników wywołujących depresję są zaburzenia w neuroprzekaźnictwie katecholamin w mózgu. Związki wpływające na poziom serotoniny wytyczają bardzo obiecujący kierunek poszukiwania nowych leków przeciwdepresyjnych.  Poniższa praca stanowi przegląd i analizę modyfikacji struktury ligandów receptora serotoninowego 5-HT1A. Receptor 5-HT1A występuje jako receptor presynaptyczny (autoreceptor), ale także jako receptor postsynaptyczny. Za jego pośrednictwem, w zależności od lokalizacji, może dojść do zahamowania sekrecji endogennej serotoniny do przestrzeni synaptycznej, bądź do zwiększenia przekaźnictwa w neuronach serotoninergicznych. Receptor 5-HT1A uważany jest za istotny czynnik w patogenezie i leczeniu depresji. Najważniejszymi ligandami dla tego receptora są pochodne arylopiperazyny, tetraliny i indoloalkiloaminy. W tej pracy szczególną uwagę zwrócono na modyfikacje struktury, które zwiększały powinowactwo i selektywność wymienionych związków względem receptora 5-HT1A.

SŁOWA KLUCZOWE: leki przeciwdepresyjne, depresja, receptor 5-HT1A, ligandy receptora 5-HT1A, arylopiperazyny

 

ABSTRACT

5-HT1A RECEPTOR LIGANDS AS POTENTIAL ANTIDEPRESSANTS

Affective diseases belong to the group of mental disorders and are characterized by a complex pathogenesis and etiology. Some of the major biological factors that cause depression include disorders of catecholamine neurotransmission in the brain. Compounds that affect serotonin levels offer a very promising direction in the search for new antidepressants. This paper focuses on a review and structure modification analysis of serotonin 5-HT1A receptor ligands. The 5-HT1A receptor can function both as a presynaptic receptor (autoreceptor) and as a postsynaptic receptor. Its stimulation, depending on the localization, may result in the inhibition of endogenous serotonin secretion into the synaptic cleft or in an increased level of transmission in serotoninergic neurons. 5-HT1AR is recognized as a crucial factor in the pathogenesis and treatment of depression. The main ligands of this receptor are derivatives of arylpiperazines, tetralin and indolylalkylamines. In this review, particular attention has been given to structural modifications that increase affinity and selectivity of the above-mentioned molecules for 5-HT1AR.

KEYWORDS: antidepressant drugs, depression, 5-HT1A receptor, 5-HT1A receptor ligands, arylpiperazines

 

1. Wstęp

Choroby afektywne są grupą zaburzeń psychicznych, których etiologia nie jest znana. Dużo więcej wiadomo na temat ich patogenezy. Proponowane w ciągu ostatnich dziesięcioleci koncepcje etiologii chorób afektywnych często były uznawane za sprzeczne ze sobą, konkurencyjne lub przeciwstawne. Współczesna wiedza z zakresu psychoneuroendokrynologii i psycho-immunologii pozwala stworzyć pomost pomiędzy podejściem czysto biologicznym a psychologicznym. Istnieją dowody na to, że silne zmiany nastroju zależą nie tylko od zmian w neuroprzekaźnictwie w OUN, ale także od zmian w układach neuroendokrynnych oraz immunologicznych, które ostatecznie prowadzą do zmian strukturalnych w mózgu. W odniesieniu do dzisiejszej wiedzy można uważać, że koncepcje patogenezy chorób afektywnych nie są ze sobą konkurencyjne, ale przy całościowym rozpatrywaniu zagadnienia mogą tworzyć uzupełniającą się całość [1].

W patogenezie i etiologii chorób afektywnych (depresji) wymienia się kilka głównych biologicznych czynników. Są to: czynniki genetyczne; zmiany strukturalne w OUN [2]; zmiany hormonalne [3]; ogniska rozniecania (hipoteza kindlingu) [4]; zaburzenia rytmów biologicznych i okołodobowych [5]; wpływ układu immunologicznego [6] oraz zaburzenia w neuroprzekaźnictwie.

Obserwacje zaburzeń poziomu neuroprzekaźników w mózgu chorych na depresję doprowadziły do sformułowania najważniejszych hipotez patogenezy depresji – teorii katecholaminowej i serotoninowej. Udowodniono, że stany depresyjne są ściśle związane z zaburzeniami w neuroprzekaźnictwie katecholamin w mózgu.

 

1.1. Poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych w grupie ligandów receptorów serotoninowych

Pierwsze badania nad rolą układu serotoninergicznego u chorych na depresję były prowadzone przez Coppena [7] ale dopiero obszerne prace Shopsina [8] i Delgado [9] pozwoliły zrozumieć rolę serotoniny w patomechanizmie depresji [4].

Badania nad związkami wpływającymi na poziom serotoniny pozostają bardzo obiecującym kierunkiem poszukiwania nowych leków. Świadczą o tym następujące fakty:

- większość skutecznych leków działa modulująco na przekaźnictwo 5-HT, NA lub DA;

- u chorych z niektórymi postaciami depresji obserwowany jest spadek stężenia 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy - główny metabolit serotoniny) w płynie mózgowo-rdzeniowym i w moczu;

- u chorych na kliniczną depresję stwierdzono występowanie polimorfizmu w rejonie promotora genu transportera serotoniny - 5-HTTLPR. Cervilla i wsp. opublikowali wyniki dowodzące, że u chorych posiadających ten polimorfizm zapadalność na depresję, jako następstwo negatywnych zdarzeń życiowych, jest bardzo duża [10]. Badania potwierdził Pae i wsp. [11];

- udowodniona jest duża rola receptorów serotoninowych w zapadalności oraz rozwoju chorób afektywnych. Agoniści receptorów: 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT6 oraz antagoniści receptorów: 5-HT1A/1B/1D, 5-HT1B/1D, 5-HT2A , 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT7 hamują symptomy chorób afektywnych [12-14];

- stosowanie diety bogatej w tryptofan lub przyjmowanie tryptofanu (aminokwasu, który jest prekursorem w syntezie serotoniny) zmniejsza objawy depresji [15];

- u chorych na depresję obserwuje się zmniejszoną ilość prekursorów serotoniny L-tryptofanu, co wiąże się z aktywacją układu immunologicznego, która towarzyszy depresji. Prowadzi to do aktywacji dioksygenazy indoloaminowej, która zwiększa degradację tryptofanu [16];

- efektem przyjmowania leków przeciwdepresyjnych są zmiany w funkcji, a czasem też liczbie receptorów serotoninowych - następuje wzrost aktywności postsynaptycznych receptorów 5-HT1A oraz spadek aktywności receptorów 5-HT2, oraz autoreceptorów 5-HT1A i 5-HT1B. Co ciekawe, podobnie dzieje się przy terapii elektrowstrząsami (inaczej jest tylko z receptorami 5-HT2);

- inhibicja hydroksylazy tryptofanowej przez podanie p-chlorofenylalaniny (PCPA) powoduje nagły powrót symptomów depresji pacjentów, którzy wcześniej reagowali na leczenie TLPD [17];

- u chorych na depresję w badaniach post-mortem stwierdzono: zmniejszoną gęstość receptorów 5-HT1A w obszarze hipokampów oraz zwiększoną gęstość receptorów 5-HT2A/2C. W badaniach SPECT (ang. single photon emission computed tomography) zarejestrowano niższe stężenie białka SERT. Zaobserwowano także niższe stężenie 5-HT oraz kwasu 5-hydroksyidolooctowego w szeregu struktur mózgowia [18-20];

- nowsze techniki obrazowe, jak pozytonowa tomografia emisyjna - PET (ang. positron emission tomography), pozwoliły stwierdzić zmniejszenie ilości 5-HT1AR w mózgu u pacjentów z czynną ostrą postacią depresji, także u tych poddanych leczeniu [21].

Aktualnie prowadzone są zaawansowane badania zainspirowane poprawą stanu chorych i skrócenia czasu latencji przez ko-administrację inhibitorów monoamin i leki działające bezpośrednio na receptor serotoninowy.

Zostało udowodnione, że jednorazowe podanie leków z grupy SSRI powoduje zmniejszenie ilości zewnątrzkomórkowej serotoniny w jądrach szwu pnia mózgu szczurów, a dalsze ciągłe podawanie tych leków prowadzi do normalizacji uwalniania serotoniny z neuronów serotoninowych w tych strukturach [22]. Jak pokazały dalsze badania nad tym zjawiskiem, powrót aktywności neuronów serotoninowych jest ściśle związany z desensytyzacją somatodendrytycznych autoreceptorów 5-HT1A [23,24].

Obecnie prowadzone są wieloośrodkowe badania nad grupą nowych leków przeciwdepresyjnych, zaplanowanych jako multitarget agents”. Dużo uwagi poświęca się ligandom receptorów serotoninowych, które jednocześnie blokują SERT. Wynika to z udowodnionej roli tych receptorów w patomechanizmie depresji oraz poprawy działania leków SSRI przez jednoczesne podanie związków działających receptorowo.

Można dokonać podziału na kilka grup leków ze względu na rodzaj oddziaływań: SSRI/antagonista 5-HT1A; SSRI/agonista 5-HT1A; SSRI/antagonista 5-HT1A/1B/1D; SSRI/antagonista 5-HT1B/1D; SSRI/antagonista 5-HT2A; SSRI/antagonista 5-HT3; SSRI/antagonista 5-HT7; SSRI/agonista 5-HT6.

Podsumowując wielu autorów wskazuje, że strategia poszukiwania nowych leków w grupie związków oddziaływujących na system serotoninergiczny daje duże szanse na otrzymanie skutecznych antydepresantów [1]. Potwierdzeniem tego są wszystkie trzy wprowadzone do lecznictwa w XXI w. leki przeciwdepresyjne, które wpływają na neurotransmisję serotoniny; są to agomelatyna [25], vilazodon [26] i wortioksetyna [27] (Ryc. 1).

 

Ryc. 1. Leki przeciwdepresyjne o nowym mechanizmie działania, wprowadzone do lecznictwa w XXI w.

 

1.2. Receptor 5-HT1A

Receptor 5-HT1A należy do receptorów sprzężonych z białkiem Gi/o (jego pobudzenie powoduje inhibicję cyklazy adenylowej i zmniejszenie ilości cAMP). Jego największą koncentrację u człowieka obserwujemy w układzie limbicznym (np. hipokamp, ciało migdałowate i przegroda boczna) i jądrach szwu pnia mózgu. Znajduje się on także w korze mózgowej, wzgórzu, podwzgórzu i jądrach podstawy (np. w prążkowiu) [28].

Receptor 5-HT1A występuje jako receptor presynaptyczny (autoreceptor), ale także jako receptor postsynaptyczny. Układ serotoninergiczny jest pobudzany tonicznie w pniu mózgu. Receptor 5-HT1A jako autoreceptor jest zlokalizowany w ciałach neuronów (somatodendrytycznie) i dendrytach w obszarach jąder szwu pnia mózgu. Pobudzenie tej puli receptorów powoduje zahamowanie sekrecji endogennej serotoniny do przestrzeni synaptycznej przez sprzężenie zwrotne. Efektem jest osłabienie przekaźnictwa w neuronach serotoninergicznych [29,30].

Z drugiej strony pobudzenie postsynaptycznych receptorów 5-HT1A zlokalizowanych somatodendrytycznie w nerwach terminalnych (heteroreceptory) w obszarach korowo-limbicznych OUN prowadzi do zwiększenia przekaźnictwa w neuronach serotoninergicznych, co wpływa hamująco na inne neurony zlokalizowane w różnych obszarach mózgu. To działanie reguluje liczne procesy fizjologiczne, takie jak procesy psychoemocjonalne, autonomiczne, czuciowe i motoryczne [31]. Aktywność receptora wiązana jest z takimi chorobami jak depresja, stany lękowe, choroba Parkinsona, schizofrenia a także choroba Alzheimera.

 

1.3. Rola receptora 5-HT1A w patogenezie depresji

5-HT1AR jest receptorem odgrywającym najistotniejszą w patogenezie i leczeniu depresji oraz lęku, o czym świadczą m.in. następujące fakty:

- myszy pozbawione genu odpowiedzialnego za ekspresję 5-HT1A wykazują podwyższony poziom lęku i są niewrażliwe na podanie leków SSRI [32];

- nadmierna ekspresja genów 5-HT1AR w wieku rozwojowym powoduje zmniejszenie zachowań lękowych u osobników dorosłych myszy [33];

- myszy ze zwiększoną o 30% ekspresją autoreceptorów 5-HT1A wykazują mniejszą aktywność układu serotoninergicznego, zmniejszenie uwalniania serotoniny i zwiększoną częstość epizodów depresyjnych. Nie wykazują jednak zwiększonej częstości zachowań lękowych [34];

- u ludzi chorych na depresję stwierdzono zmniejszoną ilość receptorów postsynaptycznych 5-HT1A w obszarze przedczołowej i skroniowej kory mózgu [35];

- u ofiar samobójstw chorych na depresję stwierdzono zwiększoną ilość autoreceptorów 5-HT1A w obszarze jąder szwu pnia mózgu. Odnotowano także mniejszą ilość tych receptorów, może jednak być to związane z redukcją ilości neuronów serotoninowych w tym rejonie mózgu u chorych na MDD (ang. major depressive disorder) [36];

- najnowsze badania wskazują na powiązanie skuteczności leczenia lekami przeciwdepresyjnymi oraz podatności na zachorowanie na depresję z polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (C(-1019)G) w regionie promotorowym genu receptora 5-HT1A [32,34].

Najważniejsze leki i związki w zaawansowanej fazie badań klinicznych, wykazujące działanie w chorobach afektywnych przez receptor 5-HT1A zostały przedstawione w Tabeli 1.

 

Tabela 1. Zastosowanie wybranych, nowych leków o mechanizmie działania na receptor 5-HT1A w chorobach afektywnych.

Działanie

Związek

Nazwa handlowa

Podmiot odpowiedzialny

Mechanizm działania

Bibliografia

Przeciwlękowe

buspiron

Buspar

Bristol-Myers Squibb

5-HT1A częściowy agonista

[37]

Przeciwlękowe

tandospiron

Sediel

Dainippon Sumitomo

5-HT1A częściowy agonista

[38]

Przeciwlękowe

osemozotan

(MN-305,

MKC-242)

Faza II

MediciNova/Mitsubishi

5-HT1A częściowy agonista

[39]

Przeciwdepresyjne

vilazodon

Viibryd

Forest/Merck KGa

SSRI/5-HT1A częściowy agonista

[40]

Przeciwdepresyjne

wortioksetyna (LU-AA21004)

Brintellix

Lundbeck/Takeda

SSRI/5-HT1A częściowy agonista

[41]

Przeciwdepresyjne

flibanserin

Faza III

Boehringer Ingelheim

5-HT1A agonista, 5-HT2A antagonista, D4 częściowy agonista

[42]

Przeciwdepresyjne

F15599

Faza I

Pierre Fabre

5-HT1A agonista

[43]

Przeciwdepresyjne

(schizofrenia)

kwetiapina SR

Seroquel SR

Stada

antagonista D2/5-HT1A i SNRI

[44]

Przeciwdepresyjne

(przeciwlękowe)

naluzotan (PRX00023)

Faza II

Proximagen

częściowy agonista 5-HT1A

[45]

Przeciwdepresyjne (terapia wspomagająca)

pindolol

Visken

Novartis

5-HT1A częściowy agonista, β-bloker

[46]

Przeciwdepresyjne

OPC 14523

Faza I

Otsuka

SSRI, agonista σ1 i 5-HT1A

[47]

Przeciwdepresyjne

VPI-013

Faza II

Otsuka

SSRI, agonista σ1 i 5-HT1A,

[49]

 

2. Metodologia

Dokonano systematycznego przeglądu literatury w bazach Web of Science, ScienceDirect, PubMed i EMBASE. Zastosowano hasła: Depressive disorder[MeSH] OR depression[MeSH]; Indoleamines OR serotonin[MeSH] OR 5-hydroxytryptamine[TW] OR 5-HT[TW]; Receptor, Serotonin, 5-HT1A[MeSH] AND 'ligands'; Antidepressive Agents[MeSH] AND Receptor, Serotonin, 5-HT1A[MeSH]. Wyselekcjonowano 780 dokumentów, jako kryterium przyjęto dostępność wzorów strukturalnych a także pożądany profil farmakologiczny molekuł (agoniści lub antagoniści receptora 5-HT1A o spodziewanym działaniu przeciwdepresyjnym). Następnie pogrupowano związki w zależności od ich budowy chemicznej. Zawężono pulę molekuł do związków będących pochodnymi arylopiperazyny, tetraliny i indoloalkiloaminy oraz wykazujących powinowactwo Ki<100 nM. Według ChEMBLdb v 5 ilość aktywnych ligandów receptora 5-HT1A należąca do tych grup chemicznych stanowi zdecydowaną większość (dane z sierpnia 2010), na 3616 aktywnych ligandów receptora 5-HT1A należało do nich 3244 [50].

Następnie analizowano wpływ dokonanych modyfikacji chemicznych na selektywność i powinowactwo do 5-HT1AR wybranych ligandów. 

 

3. Wyniki i omówienie

3.1. Wybrane ligandy receptora 5-HT1A

Uwzględniając liczbę ligandów 5-HT1AR, najważniejsze grupy chemiczne dla tego receptora to pochodne arylopiperazyny, tetraliny i indoloalkiloaminy. Wybrane związki należące do tych grup zostaną po kolei omówione w poniższym rozdziale. Szczególną uwagę w tym przeglądzie zwrócono na modyfikacje struktury, które zwiększały powinowactwo i selektywność względem 5-HT1AR opisywanych molekuł.

 

3.1.1. Arylopiperazyny

1-arylopiperazyny (LCAPs) to najważniejsza grupa ligandów receptora 5-HT1A. Z 3616 ligandów tego receptora w ChEMBLdb v 5 aż 1894 należy do tej grupy pochodnych [50]. Buspiron (1), częściowy agonista receptora 5-HT1A, jest prototypem leków będących ligandami dla tego białka [51,52].

W wyniku przeprojektowań struktury buspironu otrzymano wiele związków o powinowactwie do receptora 5-HT1A. Wybrane analogi buspironu (1) przedstawiono na Ryc. 2, 3 i 5. Modyfikacje struktury buspironu obejmowały wprowadzenie różnych reszt imidowych lub amidowych w miejsce piperydyno-2,6-dionu (Ryc. 3 i 5) oraz różnych reszt w obszarze arylopiperazyny (najważniejsze z reszt przedstawiono na Ryc. 4) i miały na celu poprawę selektywności i wiązalności z 5-HT1AR [53].

Przeprojektowanie obszaru imidu buspironu doprowadziło do otrzymania nowych ligandów i leków działających na receptor 5-HT1A. Przykładem mogą być badania Mokrosza, Paluchowskiej i wsp., którzy opisali serię pochodnych 4-(4-sukcynimidobutylo)piperazyny analogów buspironu (1) i NAN-190 (2), z których najważniejszymi związkami są MM-199 (4), MM-77 (5) i MP-359 (6) – Ryc. 2 [54-61].

Inne związki otrzymane na drodze przeprojektowania części imidu to m.in. tandospiron (7) [62], zalospiron (8), SUN8399 (9) [63], ipsapiron (10), pochodne 1,2-benzisotiazol-3-ono-1,1-dioksydu (11) [64], lesopitron (12) [65] i BAY Vq7813 (13) [66] – Ryc. 3.

 

Ryc. 2. Przykłady leków z grupy LCAPs - buspiron (1), NAN-190 (2), gepiron (3), MM199 (4)  MM77 (5), MP349 (6).

 

Ryc. 3. Wybrane pochodne buspironu. Tandospiron (7) [62], zalospiron (8), SUN8399 (9) [63], ipsapiron (10), pochodna 1,2-benzizotiazol-3-ono-1,1-dioksydu (11) [64], lesopitron (12) [65], BAY Vq7813 (13) [66].

 

Ryc. 4. Najważniejsze reszty w obszarze arylopiperazyny LCAPs ligandów 5-HT1A.

 

Wprowadzenie reszty 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w miejsce pirymidynopiperazyny doprowadziło do otrzymania dużej grupy analogów buspironu. Prototypem tej grupy jest NAN-190 (2), częściowy agonista 5-HT1AR (Ki=0.6nM), niestety wykazujący też duże powinowactwo do receptora α1 – Ryc. 2. Przeprojektowując strukturę pochodnych 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny wprowadzono w miejsce imidu cyklicznego grupę amidową – Ryc. 5. Otrzymane związki wykazywały duże powinowactwo do receptora i małą selektywność, dlatego prowadzono badania nad poprawą tej właściwości.

Yocca i wsp. Badali, w jaki sposób długość łańcucha alifatycznego w analogach BMY8227 (14): trzywęglowym BMY7924 i dwuwęglowym BMY7378 wpływa na selektywność względem receptora 5-HT1A. Najbardziej selektywny okazał się związek BMY7378 [67].

W grupie pochodnych amidowych (związki 1519), na wzrost selektywności miało wpływ wprowadzenie w miejsce pierścienia benzenowego w związku (15) pierścienia cykloheksanowego - związek (16) lub amantadyny RK153 (17) [68]. Taką samą strategię zastosowali w swoich badaniach Orjales i wsp.; opisali oni związki (18) i (19), które były bardziej selektywne w stosunku do 5-HT1AR w porównaniu z NAN-190 (2) [69].

 

Ryc. 5. Ligandy 5-HT1A, pochodne 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny: BMY8227 (14); pochodne amidowe (15), (16), (17) RK153 [68], (18), (19) [69]; pochodne benzotriazolu i 4-benzylo-1,2,3-triazolu MP-3022 (20), (21) [70].

 

Efektem kolejnych przeprojektowań w grupie pochodnych 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny była otrzymana przez Mokrosza i wsp. [71] seria pochodnych benzotriazolu. Najciekawszym okazał się ligand MP-3022 (20), antagonista pre- i postsynaptyczny 5-HT1AR. Badania nad tą grupą pochodnych kontynuowali Caliendo i wsp. oraz Boido i wsp. [70]. Zsyntetyzowali oni m.in. serię pochodnych hydroksybenzotriazolu. Okazało się, że wprowadzenie podstawnika 4-benzylo-1,2,3-triazolo-metanonu (21) w znaczny sposób zwiększa selektywność tych związków względem 5-HT1AR.

Późniejsze badania tego zespołu doprowadziły do otrzymania pochodnych z układem 1,2,3-benzotriazyn-4-onu (22), chinazolidyn-4(3H)-onu (23), 2-fenylo-2,3-dihydroftalazyno-1,4-dionu (24) i 1-fenylo-1,2-dihydropirydazyno-3,6-dionu (25) [72] – Ryc. 6.

 

Ryc. 6. LCAPs, ligandy 5-HT1A pochodne: benzotriazyn-4-onu (22), chinazolidyn-4-onu (23), dihydroftalazyn-1,4-dionu (24), dihydropirydazyno-3,6-dionu (25).

 

Badania nad poszukiwaniem selektywnego ligandu 5-HT1AR prowadzone przez Cliffe’a i wsp. doprowadziły do otrzymania związków WAY 100135 (26) [73] i WAY 100635 (27), selektywnych antagonistów zarówno post jak i presynaptycznych [74]. Zsyntetyzowano wiele analogów WAY 100635, ale to WAY 100635 pozostaje najważniejszym narzędziem farmakologicznym w grupie selektywnych antagonistów 5-HT1AR [72]. Warto zauważyć, że pierwszymi selektywnymi antagonistami receptora 5-HT1A, pozbawionymi aktywności względem α1, były związek SDZ 216-525 (28) [75] oraz DU125530 (29) [76], analogi ipsapironu (10) (Ryc. 7).

 

Ryc. 7. Przykłady selektywnych antagonistów 5-HT1A w grupie LCAPs: WAY 100635 (26),  WAY 100135 (27),: SDZ 216-525 (28), DU125530 (29).

 

Bardzo ciekawe badania nad otrzymaniem selektywnego ligandu receptora 5-HT1A w grupie pochodnych bicyklohydantoiny prowadzili Lopez i wsp. Opisali oni serię pochodnych, których wzór ogólny przedstawiono na Ryc. 8 - związki (30), (31) i (32) [77-83]. Struktura tych związków została zaprojektowana przez analogię do buspironu (1) i NAN-190 (2).

Badali oni wpływ modyfikacji struktury otrzymanych pochodnych hydantoiny na ich selektywność 5-HT1A1 i powinowactwo do 5-HT1AR. Najważniejsze rezultaty, jakie otrzymali to:

a) najlepszą wiązalność z 5-HT1AR wykazywały pochodne z układem 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny - niestety były one nieselektywne, a poprawę selektywności obserwowano w wyniku podstawienia pozycji meta pierścienia benzenowego grupą trifluorometylową;

b) długość łańcucha alkilowego pomiędzy resztą hydantoiny a arylopiperazyny odgrywa kluczową rolę dla selektywności i wiązalności z 5-HT1AR. Najlepszą wiązalność wykazywały pochodne z łańcuchem trzy i czterowęglowym, a skrócenie go powodowało spadek powinowactwa do 5-HT1AR i α1 (odwrotny wniosek niż w przypadku analogów BMY8227 (14). Co ciekawe, związki o krótszym łączniku były przez to najbardziej selektywne względem 5-HT1AR;

c) modyfikacje w ugrupowaniu hydantoiny nie powodowały istotnych zmian w wiązalności i selektywności [82,83];

d) zredukowanie grup karbonylowych w związkach serii (31) doprowadziło do nieznacznego spadku wiązalności względem 5-HT1AR, ale jednocześnie znacznie poprawiło selektywność względem tego receptora, zwłaszcza dla pochodnych o łączniku trzywęglowym [81].

Badania nad związkami w grupie pochodnych hydantoiny prowadzili także Czopek i wsp. Niedawno opublikowali oni dane o serii związków LCAPs, analogów hydantoiny, opisanych jako ligandy 5-HT1AR (33) i (34) [84,85], ale też inhibitory SERT.

Kolejną modyfikacją, której poddano LCAP, było wprowadzenie pierścienia pirolidyno-2,5-dionu (35) i N-acyloprolinamidu (36) w części imidowej. Badania nad tą grupą prowadzili Zajdel i wsp. [86,87]. Modyfikacje te zaplanowano w oparciu o właściwości aminokwasów, jako neurotransmiterów kontrolujących funkcję m.in. OUN. Wprowadzono w terminalnej części imidowej/amidowej układy N-acylowe aminokwasów (Asp, Glu, Asn, Pro, Pip). Efektem tych badań były związki pochodne 3-N-acylo-amino-pirolidyno-2,5-dionu (35) oraz N-acylo-prolinamidu (36). Na podstawie otrzymanych wyników stwierdzono, że fragmenty N-acylowanych aminokwasów zmieniły profil funkcjonalny testowanych pochodnych LCAP [87]. Struktura wiodąca pochodnych (35) to związki będące pre- i postsynaptycznymi agonistami receptorów 5-HT1A oraz antagonistami receptorów 5-HT2A o działaniu przeciwdepresyjnym. Stwierdzono także, że łącznik dwuwęglowy w badanych pochodnych jest niekorzystny dla wiązalności z receptorem.

Paluchowska i wsp. kontynuowali swoje wcześniejsze prace nad otrzymaniem bardziej selektywnego ligandu receptora 5-HT1A, wybierając do swoich dalszych badań grupę pochodnych pirolidyno-2,5-dionu. Efektem są zsyntetyzowane przez nich serie agonistów 5-HT1AR, związków (37), (38), (39) [88]. Stwierdzili oni, że wprowadzenie różnych reszt w obszarze imidu nie ma wpływu na wiązalność z receptorem 5-HT1A otrzymanych pochodnych. Wpływ miało natomiast wprowadzenie w miejsce łańcucha butylowego pierścienia cykloheksanowego - zmiana ta spowodowała wzrost powinowactwa do 5-HT1AR i znaczny wzrost selektywności 5-HT1A/5-HT7 [88].

 

Ryc. 8. Ogólne wzory związków będących przedmiotem badań nad poszukiwaniem selektywnego ligandu w grupie pochodnych hydantoiny (30 34), pirolidyno-2,5-dionu (35), (38), (39), N-acylopirolidyny (36) i piperydyno-2,6-dionu (37) [88].

 

W grupie LCAP opisano wiele pochodnych, które zostały otrzymane przez przeprojektowanie części arylopiperazynowej.

Perrone i wsp. zsyntetyzowali nową grupę ligandów 5-HT1A wprowadzając pochodne tetraliny [89,90] w miejsce układu imidowego/amidowego oraz różne grupy arylowe w pozycję N4-piperazyny – wzór ogólny związków (40) (Ryc. 9). Najlepsze wiązalności do receptora 5-HT1A otrzymano dla związków, w których arylową grupą jest układ N-4-(2-pyridylo)piperazyny.

Z kolei Mattson i wsp. w swoich pracach zaproponowali grupę pochodnych benzylopiperazyny, będących presynaptycznymi antagonistami 5-HT1AR. Ciekawą modyfikacją było wprowadzenie przez nich w pozycji N1 piperazyny, w miejsce łańcucha alifatycznego, podstawionego pierścienia cykloheksanowego z grupą hydroksylową - związki (41) [91,92]. Są to analogi BMY-14802, częściowego agonisty presynaptycznego 5-HT1AR, niemniej najlepszy z otrzymanych związków (41a) okazał się być selektywnym pre- i postsynaptycznym antagonistą (IC50=2.2nM), a nie agonistą [92].  

Warto wspomnieć o badaniach Modica i wsp., którzy otrzymali ligandy 5-HT1A w grupie pochodnych tieno[2,3-d]pirymidynonu (42) [93]. Wyniki tych badań dały początek całej grupie nowych LCAP.

 

Ryc. 9. Przykłady ogólnych wzorów związków będących ligandami 5-HT1A w grupie LCAPs. 

 

Ważną grupą związków LCAP są pochodne otrzymane przez przeprojektowanie części arylopiperazyny, gdzie w miejsce pirymidyny wprowadzono układy bicykliczne benzodioksanu lub benzofuranu. Przedstawicielem tej grupy jest eltoprazyn (DU-28,253) (43), Ryc. 10.

Van Steen, Soudijn i wsp. opublikowali serię związków N4-alkilowych analogów eltoprazynu (44), agonistów 5-HT1AR [94]. Kolejnym etapem badań nad tą grupą związków było otrzymanie pochodnych sukcynimido-, maleimido- i glutarimido-etylowych (45) [95] oraz benzamidowych, co w wyniku przeprojektowania doprowadziło do syntezy flesinoksanu (46) [96].

Badania nad tą grupą związków prowadzili Soudijn i wsp. Otrzymali oni serię związków pochodnych 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-yl)piperazyny (47), które miały aktywność porównywalną z WAY 100635 [97].

 

Ryc. 10. Wybrane ligandy 5-HT1A, LCAPs w grupie pochodnych benzodioksanu.

 

3.1.2. Tetraliny

W grupie związków - pochodnych tetraliny, nie zsyntetyzowano żadnego wprowadzonego do lecznictwa leku przeciwdepresyjnego. Niemniej badania nad strukturą tych pochodnych pozwoliły zaprojektować wiele molekuł o podwójnej wiązalności 5-HT1AR/SSRI.

 

3.1.2.1. Aminotetraliny

Pochodne 2-aminotetraliny były oryginalnie zaprojektowane jako ligandy receptora dopaminowego. Obecnie wiadomo, że reprezentują obiecujący kierunek poszukiwania związków działających na układ 5-HT, jako potencjalni antydepresanci [72]. Związek 8-OH-DPAT (8-hydroksy-2-(N,N-di-n-propyloamino)tetralina) (48), agonista 5-HT1AR opisany przez Arvidssona i wsp. [98], pozostaje jednym z najlepszych narzędzi farmakologicznych do charakteryzowania aktywności ligandów receptora 5-HT1A. Przeprojektowanie struktury 8-OH-DPAT pozwoliło zsyntetyzować wiele nowych ligandów 5-HT1A (49 51) – Ryc. 11.

 

Ryc. 11. Wybrane ligandy receptorów 5-HT1A; pochodne 8-OH-DPAT (8-hydroksy-2-(N,N-di-n-propyloamino)tetraliny) (48) oraz analogi (50 52).

 

Prace nad optymalizacją struktury 8-OH-DPAT w kierunku poprawy wiązalności i selektywności względem 5-HT1AR prowadzili m.in. Hacksell i wsp. Efektem tych badań było otrzymanie pochodnych 8-hydroksy-1-metylo-2-(dipropyloamino)tetraliny (52) i nafto[1,2-b]piranu (53), agonistów 5-HT1A [99,100] - Ryc. 12.

Z kolei Lin i wsp. w swoich późniejszych pracach skupili się na układzie trójcyklicznych analogów 2-aminotetraliny (54) i (55). Otrzymali oni grupę pochodnych 2,3,3a,4,5,9b-heksahydro-1H-benzo[e]indolu (56), ligandów receptora 5-HT1A [101,102].

 

Ryc. 12. Wybrane ligandy 5-HT1A, pochodne 8-OH-DPAT: pochodne 8-OH-1-metylo-2-(dipropyloamino)tetraliny (52), naphto[1,2-b]piranu (53) oraz 2-aminotetraliny (54), (55) i (56).

 

Pochodne 7-amino-2-(N,N-di-n-propyloamino)tetraliny (57) badali Stjernlöf i wsp. Zsyntetyzowali oni enancjomery (S,R) tetrahydro-N,N-di-n-propylo-3H-benz[e]indolo-8-aminy (58) i jej analogu (R,S) 1-formylowego. Związki te były pełnymi agonistami 5-HT1AR – Ryc. 13 [103].

Dalsze badania nad związkami w tej grupie pochodnych doprowadziły do syntezy opisanych przez Romero i wsp. pochodnych 2-podstawionych tetrahydro-3H-benz[e]indolamin (59) [104]. Badania kontynuowali Ennis i wsp. W badaniach SAR nad układem benz[e]indolamin wytypowali ligandy o wysokim powinowactwie, agonistów receptora 5-HT1A:  pochodne indolowe (60) i (61). Co ciekawe, charakteryzowały się one małą selektywnością względem receptorów D2 [105]. Zsyntetyzowana przez nich pochodna tetralonu (62) wykazywała aktywność porównywalną z 8-OH-DPAT.

 

Ryc. 13. Wybrane ligandy 5-HT1A, pochodne 2-aminotetraliny w grupie związków z układem benz[e]indolamin (58 61); pochodna tetralonu (62).

 

3.1.2.2. Benzopirany

Analog 8-OH-DPAT (48), pochodna benzopiranu (63), był pierwszym związkiem nowej grupy ligandów 5-HT1AR (Ryc. 14). Johansson i wsp. [106] zsyntetyzowali robalzotan (NAD-299) (64), antagonistę 5-HT1A. Struktura tego związku dała początek całej grupie pochodnych, które aktualnie znajdują się w fazie badań przedklinicznych. Są to np. zsyntetyzowany przez Hammarberga i wsp. NDL-259 (65)[107]. Dalsze badania nad samym robalzotanem, z powodu braku zadowalających efektów, zostały porzucone w II fazie badań klinicznych [17].

 

Ryc. 14. Wybrane ligandy 5-HT1A, pochodne 8-OH-DPAT: pochodne benzopiranu (63); robalzotan (64) i NDL-259 (65).

 

Guillaumet i wsp. [108,109] rozpoczęli pracę nad pochodnymi 3,4-dihydro-3-amino-2H-benzopiranu – seria związków (analogi 66) (Ryc. 15). Ich badania nad optymalizacją struktury związków (66) doprowadziły do następujących wniosków: najlepszą wiązalność z 5-HT1AR miały pochodne z pierścieniem imidowym lub sulfonamidowym oraz czterowęglowym łańcuchem alkilowym. Dalsze ich prace dotyczyły wprowadzenia układu spirobenzopiranu [110,111]; rezultatem tych badań jest grupa pochodnych (analogi 67). Wprowadzenie układ spirobenzopiranu zmieniało profil funkcjonalny związków (67) w porównaniu ze związkami serii (66). Pochodne serii (67) okazały się być pełnymi agonistami 5-HT1A, niestety miały mniejszą selektywność międzyreceptorową 5-HT1A / 5-HT2A.

Ciekawą grupą ligandów 5-HT1AR były pochodne 8-hydroksybenzopiranu (63), otrzymane przez Yasunaga i wsp. - są to związki serii (68) [112]. Są one antagonistami 5-HT1A (Ki = 0.22 nM).

 

Ryc. 15. Wybrane ligandy 5-HT1A, pochodne benzopiranu: 3,4-dihydro-3-amino-2H-benzopiranu (66), spirobenzopiranu (67), 8-hydroksybenzopiranu (68).

 

3.1.3. Indoloalkiloaminy

Prototypem tej grupy ligandów 5-HT1AR jest serotonina (69), nieselektywny agonista receptorów 5-TH1A. Grupa hydroksylowa w pozycji C5 pierścienia indolu jest konieczna dla uzyskania związku o dużym powinowactwie. Można ją zastąpić grupą metoksylową lub karboksyamidową (70) bez wpływu na wiązalność.

 Prace nad pochodnymi serotoniny prowadzili m.in. Naiman, Glennon i wsp. Wynikiem tych badań było otrzymanie wielu analogów serotoniny (7073), Ryc. 16. Jednym z nich jest związek RU-24969 (74), selektywny agonista 5-HT1A [113].

W grupie ligandów 5-HT1AR, analogów indoloalkiloamin, jest wiele związków o bardziej rozbudowanej strukturze. Przykładem mogą być serie pochodnych otrzymane przez Kang i wsp. - związki (75) oraz Mewshaw i wsp. - związki (76), które zostały opisane w pracy przeglądowej Caliendo i wsp. [72].

Także godny uwagi jest otrzymany przez Hirst i wsp. związek WAY101405 (77), antagonista receptora 5-HT1A, mający zastosowanie w terapii chorób OUN [114]. Charakteryzuje się on bardzo dobrą biodostępnością oraz łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg.

 

Ryc. 16. Analogi serotoniny: 5-CT (70), DP-5-CT (71), TD-60 (72), TD-59 (73), RU-24969 (74), pochodne indoloalkiloaminy ligandy 5-HT1A (7577).

 

4. Podsumowanie

Badania opisane w publikacji wskazują na konieczność indywidualnego podejścia przy planowaniu modyfikacji struktury ligandów receptora 5-HT1A w celu zwiększenia ich powinowactwa i selektywności, ze względu na różne wyniki w zależności od grupy związków. Niemniej wskazują one na kluczową rolę przeprojektowań w obszarze długości łańcucha alkilowego i grupy farmakoforowej opisanych molekuł. 

Szacuje się, że w trakcie pracy nad jednym syntetycznym lekiem, który zostaje zarejestrowany, otrzymuje się 10 000 nowych związków chemicznych. W świetle tych danych racjonalne podejście do projektowania nowych leków cały czas zyskuje na znaczeniu - tym bardziej, że po okresie entuzjastycznego przyjęcia przez badaczy HTS i chemii kombinatorycznej szybko okazało się, że należy stosować bardziej ukierunkowane przeszukiwanie bibliotek związków chemicznych i projektowanie w oparciu o metody „klasyczne” poszukiwania leków. Metody te opierają się głównie na projektowaniu nowych substancji leczniczych przez analogie budowy chemicznej ze znanymi, dobrze opisanymi lekami, które następnie poddaje się licznym modyfikacjom struktury w celu poprawy właściwości - strategia „me too” – „ja też” oraz zintegrowane poszukiwanie struktury wiodącej, czyli synergizm strategii projektowania leków w oparciu o znaną budowę miejsca wiążącego celu molekularnego (ang. target based design) i znaną strukturę ligandów dla tego celu (ang. ligand based design).

Dlatego przedstawiony w publikacji systematyczny przegląd ligandów receptora 5-HT1A może być pomocą przy planowaniu struktury nowych leków przeciwdepresyjnych.

 

5. Indeks skrótów

5-HT1AR -        receptor serotoninowy 5-HT1A

8-OH-DPAT -   8-hydroksy-2-(N,N-di-n-propyloamino)tetralina

OUN -              ośrodkowy układ nerwowy

5-HT -             5-hydroksytryptamina; serotonina

NA -                noradrenalina

DA -                dopamina

TLPD -             trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (leki trójpierścieniowe)

SERT-              białko transportera serotoniny

SSRI -              selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny;

                       ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor

SNRI -              inhibitory wychwytu NA i 5-HT

LCAPs -            1-arylopiperazyny

Asp -                kwas asparaginowy

Glu -                 kwas glutaminowy

Asn -                asparagina

Pro -                 prolina

Pip -                 homoprolina

SAR -                analiza zależności struktura – aktywność;

                        ang. structure-activity relationship

HTS -                wysokowydajny skryning biologiczny;

                        ang. high-throughput screening

 

 

6. Podziękowania

Powyższa publikacja powstała przy wsparciu finansowym z grantu Opus 5 NCN nr 2013/09/B/NZ7/00748 „Synteza i biologiczna aktywność pochodnych pirolidyno-2,5-dionu o potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym” pod kierunkiem dr. Andrzeja Chodkowskiego.

 

7. Bibliografia

1. Pużyński S., Depresje i Zaburzenia Afektywne. PZWL 2009.

2. Adell A., Castro E., Celada P., Bortolozzi A., Pazos A., Artigas F., Drug Discov. Today 2005, 10, 578–585.

3. Fornaro M., Journal of Psychopathology, 2012, 18, 226–233.

4. Willner P., Scheel-Krüger J., Belzung C., Neurosci. Biobehav. Rev. 2013, 37, 2331–2371.

5. Jarema M., Psychiatria podręcznik dla studentów medycyny, PZWL 2011, 171–198.

6. Ufnal M., Wolynczyk-Gmaj D., Postępy Hig. Med. Doświadczalnej 2011, 65, 228–235.

7. Coppen A., Shaw D. M., Malleson A., Eccleston E., Gundy G., Br. J. Psychiatry 1965, 111, 993–998.

8. Shopsin B., Neuropsychobiology 1978, 4, 188–192.

9. Delgado P. L., Charney D., Price L., Aghajanian G., Landis H., Arch. Gen. Psychiatry 1990, 47, 411.

10. Cervilla J., Molina E., Rivera M., Torres-González F., Bellón, J., Moreno B., Luna J. D., Lorente J., Mayoral F., King M., Nazareth I., Gutiérrez B., Mol. Psychiatry 2007, 12, 748–755.

11. Pae C.U., Serretti A., Mandelli L., De Ronchi D., Patkar A., Jun T.Y., Kim J.J., Lee C.U., Lee S.J., Lee C., Paik I.H., Pharmacogenet. Genomics 2007, 17, 69–75.

12. Nichols D. E., Nichols C. D., Chem. Rev. 2008, 108, 1614–1641.

13. Elhwuegi A. S., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2004, 28, 435–451.

14. Pytliak M., Vargová V., Mechírová V., Felšöci M., Physiol. Res. 2011, 60, 15–25.

15. Ruhé H. G., Mason N. S., Schene H., Mol. Psychiatry 2007, 12, 331–359.

16. Maes M., Leonard B. E., Myint A. M., Kubera M., Verkerk R., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2011, 35, 702–721.

17. Dawson L. A., Bromidge S. M., Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 1008–1023.

18. Berman R. M., Charney D. S., J. Clin. Psychiat. 1999, 60, 16–20.

19. Savitz J., Lucki I., Drevets W. C., Prog. Neurobiol. 2009, 88, 17–31.

20. Barnes N. M., Sharp T., Neuropharmacology 1999, 38, 1083–1152.

21. Sargent P. A., Kjaer K. H., Bench C. J., Rabiner E. A., Messa C., Meyer J., Gunn R. N., Grasby P. M., Cowen P. J., Arch. Gen. Psychiatry 2000, 57, 174–180.

22. Arborelius L., Nomikos G. G., Grillner P., Hertel P., Höök B. B., Hacksell U., Svensson T. H., Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157–165.

23. Invernizzi R., Bramante M., Samanin R., Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243–246.

24. Pérez V., Gilaberte I., Faries D., Alvarez E., Artigas F., Lancet 1997, 349, 1594–1597.

25. De Bodinat C., Guardiola-Lemaitre B., Mocaër E., Renard P., Muñoz C., Millan M. J., Development. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 628–642.

26. Dawson L. A., Expert Opin. Drug Discov. 2013, 8, 1529–1539.

27. Berhan A., Barker A., BMC Psychiatry 2014, 14, 276.

28. Ohno Y., CNS Neurosci. Ther. 2011, 17, 58–65.

29. Chilmonczyk Z., Bojarski A. J., Pilc A., Sylte I., Int. J. Mol. Sci., 2015, 16, 18474-18506

30.Fiorino F., Severino B., Magli E., Ciano A., Caliendo G., Santagada V., Frecentese F., Perissutti E., J. Med. Chem. 2014, 57 (11), 4407–4426.

31. Artigas F., European Neuropsychopharmacology, 2015, 25, 657-670

32. Albert P. R., François B. Le., Front. Neurosci. 2010, 4, 35.

33. Kusserow H., Davies B., Hörtnagl H., Voigt I., Stroh T., Bert B., Deng D. R., Fink H., Veh R. W., Theuring F., Brain Res. Mol. Brain Res. 2004, 129, 104–116.

34. Richardson-Jones J. W., Craige C. P., Guiard B. P., Stephen A., Metzger K. L., Kung H. F., Gardier A. M., Dranovsky A., David D. J., Beck S. G., Hen R., Leonardo E. D., Neuron 2010, 65, 40–52.

35. Moses-Kolko E. L., Wisner K. L., Price J. C., Berga S. L., Drevets W. C., Hanusa B. H., Loucks T. L., Meltzer C. C., Fertil. Steril. 2008, 89, 685–692.

36. Boldrini M., Underwood M. D., Mann J. J., Arango V., J. Psychiatr. Res. 2008, 42, 433–442.

37. Akimova E., Lanzenberger R., Kasper S., Biol. Psychiatry 2009, 66, 627–635.

38. Newman-Tancredi A., Neuropsychiatry 2011, 1, 149–164.

39. Ago Y., Koyama Y., Baba A., Matsuda T., Neuropharmacology 2003, 45, 1050–1056.

40. Dawson L., Watson J. M., CNS Neurosci. Ther. 2009, 15, 107–117.

41. Bang-Andersen B., Ruhland T., Jørgensen M., Smith G., Frederiksen K., Jensen K. G., Zhong H., Nielsen S. M., Hogg S., Mørk A., J. Med. Chem. 2011, 54, 3206–3221.

42. Stahl S. M., Sommer B., Allers K. A., J. Sex. Med. 2011, 8, 15–27.

43. Assié M.-B., Bardin L., Auclair A. L., Carilla-Durand E., Depoortère R., Koek W., Kleven M. S., Colpaert F., Vacher B., Newman-Tancredi A., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010, 13, 1285–1298.

44. Pae C.-U., Sohi M. S., Seo H.-J., Serretti A., Patkar A., Steffens D. C., Masand P. S., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2010, 34, 1165–1173.

45. Rickels K., Mathew S., Banov M. D., Zimbroff D. L., Oshana S., Parsons E. C., Donahue S. R., Kauffman M., Iyer G. R., Reinhard J. F., J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28, 235–239.

46. Artigas F., Adell A., Celada P., Curr. Drug Targets 2006, 7, 139–147.

47. Fishback J. A., Robson M. J., Xu Y.-T., Pharmacol. Ther. 2010, 127, 271–282.

48. Maguire M. J., Weston J., Singh J., Marson A. G., Cochrane database Syst. Rev. 2014, 12, CD010682.

49. Warszycki D., Mordalski S., Kristiansen K., Kafel R., Sylte I., Chilmonczyk Z., Bojarski A. J., PLoS One 2013, 8, 1–13.

50. https://www.ebi.ac.uk/chembldb/.

51. Oh S. J., Ha H. J., Chi D. Y., Lee H. K., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 999–1034.

52. Bojarski A. J., Mokrosz M. J., Duszyńska B., Kozioł A., Bugno R., Molecules 2004, 9, 170–177.

53. Chilmonczyk Z, Les A, Wozniakowska A, Cybulski J, Koziol AS, Gdaniec M., J. Med. Chem. 1995, 38, 1701-1710

54. Wesołowska A., Borycz J., Paluchowska M. H., Chojnacka-Wójcik E., Pol. J. Pharmacol. 2002, 54, 391–399.

55. Bojarski A. J., Paluchowska M. H., Duszyńska B., Kłodzińska A., Tatarczyńska E., Chojnacka-Wójcik E., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2293–2303.

56. Mokrosz J. L., Paluchowska M. H., Klodzińska A., Charakchieva-Minol S., Chojnacka-Wójcik E., Arch. Pharm. (Weinheim). 1995, 328, 770–774.

57. Paluchowska M. H., Mokrosz M. J., Charakchieva-Minol S., Duszyńska B., Kozioł A., Wesołowska A., Stachowicz K., Chojnacka-Wójcik E., Pol. J. Pharmacol. 2003, 55, 543–552.

58. Boksa J., Mokrosz M. J., Charakchieva-Minol S., Tatarczyńska E., Kłodzińska A., Wesołowska A., Misztal S., Pol. J. Pharmacol. 2001, 53, 501–508.

59. Pawłowski M., Chłoń G., Obniska J., Zejc A., Charakchieva-Minol S., Mokrosz M. J., Farmaco 55, 461–468.

60. Byrtus H., Pawłowski M., Charakchieva-Minol S., Duszyńska B., Mokrosz M. J., Mokrosz J. L., Zejc A., Arch. Pharm. (Weinheim). 1996, 329, 283–290.

61. Mokrosz J. L., Bojarski A. J., Charakchieva-Minol S., Duszynska B., Mokrosz M. J., Paluchowska M. H., Arch. Pharm. (Weinheim). 328, 604–608.

62. Ishizumi K., Kojima A., Antoku F., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1991, 39, 2288–2300.

63. Kuribara H., Jpn. J. Pharmacol. 1994.

64. Abou-Gharbia M., Moyer J. A., Patel U., Webb M., Schiehser G., Andree T., Haskins J. T., J. Med. Chem. 1989, 32, 1024–1033.

65. Haj-Dahmane S., Jolas T., Laporte A. M., Gozlan H., Farré A. J., Hamon M., Lanfumey L., J. Pharmacol. 1994, 255, 185–196.

66. Löscher W., Witte U., Fredow G., Traber J., Glaser T., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 271–277.

67. Yocca F. D., Hyslop D. K., Smith D. W., Maayani S., Eur. J. Pharmacol. 1987, 137, 293–294.

68. Caliendo G., Fiorino F., Perissutti E., Severino B., Scolaro D., Gessi S., Cattabriga E., Borea P. A., Santagada V., Eur. J. Pharm. Sci. 2002, 16, 15–28.

69. Orjales A., Alonso-Cires L., Labeaga L., Corcóstegui R., J. Med. Chem. 1995, 38, 1273–1277.

70. Boido A., Boido C. C., Sparatore F., Farmaco 2001, 56, 263–275.

71. Mokrosz J. L., Paluchowska M. H., Chojnacka-Wójcik E., Filip M., Charakchieva-Minol S., Dereń-Wesołek A., Mokrosz M. J., J. Med. Chem. 1994, 37, 2754–2760.

72. Caliendo G., Santagada V., Fiorino F., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1721–1753.

73. Cliffe I. A., Brightwell C. I., Fletcher A., Forster E. A., Mansell H. L., Reilly Y., Routledge C., White A. C., J. Med. Chem. 1993, 36, 1509–1510.

74. Pessoa-Mahana H., Araya-Maturana R., Saitz C., Pessoa-Mahana B., Pessoa-Mahana C. D., Mini Rev. Med. Chem. 2003, 3, 77–93.

75. Schoeffter P., Fozard J. R., Stoll A., Siegl H., Seiler M. P., Hoyer D., Eur. J. Pharmacol. 1993, 244, 251–257.

76. Mos J., Van Hest A., Van Drimmelen M., Herremans A. H., Olivier B., Eur. J. Pharmacol. 1997, 325, 145–153.

77. López-Rodríguez M. L., Morcillo M. J., Fernández E., Porras E., Orensanz L., Beneytez M. E., Manzanares J., Fuentes J.,  J. Med. Chem. 2001, 44, 186–197.

78. López-Rodríguez M. L., Morcillo M. J., Fernández E., Rosado M. L., Pardo L., Schaper K., J. Med. Chem. 2001, 44, 198–207.

79. López-Rodrı́guez M. L., Benhamú B., Morcillo M. J., Tejada I., Avila D., Marco I., Schiapparelli L., Frechilla D., Rı́o J., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3177–3180.

80. López-Rodríguez M. L., Morcillo M. J., Fernández E., Benhamú B., Tejada I., Ayala D., Viso A., Campillo M., Pardo L., Delgado M., Manzanares J., Fuentes J., J. Med. Chem. 2005, 48, 2548–2558.

81. López-Rodríguez M. L., Morcillo M. J., Fernandez E., Porras E., Murcia M., Sanz A. M., Orensanz L., J. Med. Chem. 1997, 40, 2653–2656.

82. López-Rodríguez M. L., Rosado M. L., Benhamu B., Morcillo M. J., Fernandez E., Schaper K.-J., J. Med. Chem. 1997, 40, 1648–1656.

83. López-Rodríguez M. L., Rosado M. L., Benhamú B., Morcillo M. J., Sanz A. M., Orensanz L., Beneitez M. E., Fuentes J. A., Manzanares J., J. Med. Chem. 1996, 2623, 4439–4450.

84. Czopek A., Kołaczkowski M., Bucki A., Byrtus H., Pawłowski M., Siwek A., Bojarski A. J., Bednarski M., Wróbel, D., Wesołowska A., Arch. Pharm. (Weinheim). 2013, 346, 98–109.

85. Czopek A., Byrtus H., Kołaczkowski M., Pawłowski M., Dybała M., Nowak G., Tatarczyńska E., Wesołowska A., Chojnacka-Wójcik E., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 1295–1303.

86. Zajdel P., Subra G., Bojarski A. J., Duszyńska B., Tatarczyńska E., Nikiforuk A., Chojnacka-Wójcik E., Pawłowski M., Martinez J., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2907–2919.

87. Zajdel P., Subra G., Verdie P., Bojarski A. J., Duszyńska B., Basista K., Obniska J., Martinez J., Pawłowski M., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 800–808.

88. Paluchowska M. H., Bugno R., Duszyńska B., Tatarczyńska E., Nikiforuk A., Lenda T., Chojnacka-Wójcik E., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7116–7125.

89. Perrone R., Berardi F., Colabufo N., Leopoldo M., Tortorella V., Fiorentini F., Olgiati V., Ghiglieri A., Govoni S., J. Med. Chem. 1995, 38, 942–949.

90. Perrone R., Berardi F., Leopoldo M., Tortorella V., J. Med. Chem. 1996, 39, 3195–3202.

91. Mattson R. J., Yevich J., Yuan J., Eison A. S., Denhart D. J., WO0143740A1, 2001.

92. Mattson R. J., Catt J. D., Sloan C. P., Gao Q., Carter R. B., Gentile A., Mahle C. D., Matos F. F., Mcgovern R., Vandermaelen C. P., Yocca F. D., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 285–288.

93. Modica M., Santagati M., Russo F., Parotti L., De Gioia L., Selvaggini C., Salmona M., Mennini T., J. Med. Chem. 1997, 40, 574–585.

94. Van Steen B. J., van Wijngaarden I., Tulp M. T., Soudijn W., J. Med. Chem. 1993, 36, 2751–2760.

95. Van Steen B. J., van Wijngaarden I., Tulp M. T., Soudijn W., J. Med. Chem. 1995, 38, 4303–4308.

96. Kuipers W., Kruse C. G., van Wijngaarden I., Standaar P. J., Tulp M. T., Veldman N., Spek A. L., IJzerman A. P., J. Med. Chem. 1997, 40, 300–312.

97. Van Steen B. J., van Wijngaarden I., Ronken E., Soudijn W., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2457–2462.

98. Arvidsson L. E., Hacksell U., Nilsson J. L., Hjorth S., Carlsson A., Lindberg P., Sanchez D., Wikstrom H., J. Med. Chem. 1981, 24, 921–923.

99. Liu Y., Yu H., Svensson B. E., Cortizo L., Lewander T., Hacksell U., J. Med. Chem. 1993, 36, 4221–4229.

100. Liu Y., Yu H., Mohell N., Nordvall G., Lewander T., Hacksell U., J. Med. Chem. 1995, 38, 150–160.

101. Lin C. H., Haadsma-Svensson S. R., Lahti R. A., McCall R. B., Piercey M. F., Schreur P. J., Von Voigtlander P. F., Smith M. W., Chidester C. G., J. Med. Chem. 1993, 36, 1053–1068.

102. Lin C. H., Haadsma-Svensson S. R., Phillips G., McCall R. B., Piercey M. F., Smith M. W., Svensson K., Carlsson A., Chidester C. G., Von Voigtlander P. F., J. Med. Chem. 1993, 36, 2208–2218.

103. Stjernlöf P., Gullme M., Elebring T., Andersson B., Wikström H., Lagerquist S., Svensson K., Ekman A., Carlsson A., Sundell S., J. Med. Chem. 1993, 36, 2059–2065.

104. Romero A. G., Leiby J. A., McCall R. B., Piercey M. F., Smith M. W., Han F., J. Med. Chem. 1993, 36(15), 2066–2074.

105. Ennis M. D., Stjernlöf P., Hoffman R. L., Ghazal N. B., Smith M. W., Svensson K., Wikström H., Haadsma-Svensson S. R., Lin C. H., J. Med. Chem. 1995, 38, 2217–2230.

106. Johansson L., Sohn D., Thorberg S. O., Jackson D. M., Kelder D., Larsson L. G., Rényi L., Ross S. B., Wallsten C., Eriksson H., Hu P. S., Jerning E., Mohell N., Westlind-Danielsson A., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 216–225.

107. Hammarberg E., Nordvall G., Leideborg R., Nylöf M., Hanson S., Johansson L., Thorberg S.-O., Tolf B.-R., Jerning E., Svantesson G.T., Mohell N., Ahlgren C., Westlind-Danielsson A., Csöregh I., Johansson R., J. Med. Chem. 2000, 43(15), 2837-2850.

108. Podona T., Guardiola-Lemaître B., Caignard D. H., Adam G., Pfeiffer B., Renard P., Guillaumet G., J. Med. Chem. 1994, 37, 1779–1793.

109. Rezaie R., Joseph B., Bremner J. B., Delagrange P., Kopp C., Misslin R., Pfeiffer B., Renard P., Guillaumet G., J. Pharm. Pharmacol. 2001, 53, 959–968.

110. Comoy C., Marot C., Podona T., Baudin M. L., Morin-Allory L., Guillaumet G., Pfeiffer B., Caignard D. H., Renard P., Rettori M. C., Adam G., Guardiola-Lemaitre B., J. Med. Chem. 1996, 39, 4285–4298.

111. Comoy C., Guérin V., Pfeiffer B., Rettori M. C., Renard P., Guillaumet G., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 483–495.

112. Yasunaga T., Naito R., Kontani T., Tsukamoto S., Nomura T., Yamaguchi T., Mase T., J. Med. Chem. 1997, 40, 1252–1257.

113. Naiman N., Lyon R. A., Bullock A. E., Rydelek L. T., Titeler M., Glennon R. A., J. Med. Chem. 1989, 32, 253–256.

114. Hirst W. D., Andree T. H., Aschmies S., Childers W. E., Comery T. A., Dawson L. A., Day M., Feingold I. B., Grauer S. M., Harrison B. L., Hughes Z. A., Kao J., Kelly M. G., van der Lee H., Rosenzweig-Lipson S., Saab A. L., Smith D. L., Sullivan K., Rizzo S. J. S., Tio C., Zhang M.-Y., Schechter L. E., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 325, 134–145.